妊娠期糖尿病，一种常见的孕期并发症，与子痫前期、产科治疗介入、大于孕周儿、肩难产、产伤和新生儿低血糖等发生增加相关[1]。目前推荐在24~28周对妇女进行妊娠期糖尿病的筛查和治疗[2,3]。队列研究发现，早孕期高血糖（<20周）的妇女，在24-28周前生长加速[4]，围产期死亡率高于在孕晚期诊断妊娠期糖尿病的妇女[5]。而且还发现，早孕期空腹血糖水平和不良妊娠结局呈线性关系[6,7]。
对于有糖尿病高危因素的妇女，推荐在早孕期进行检查以除外隐匿的糖尿病[2]。如果血糖水平升高，但是低于非孕期糖尿病的诊断标准，则诊断为早期妊娠期糖尿病并进行治疗。但是，随机对照研究提示缺乏这些治疗的获益数据。因此，我们进行了一个随机对照研究，评估对20周前妊娠期糖尿病进行早期治疗的妊娠结局，并与延迟治疗或者不治疗的妇女相比较，延迟治疗或者不治疗取决于24~28周再次口服糖耐量试验的结果。
METHODS
方法
实验设计和监管
妊娠期糖尿病早期治疗试验是一个多中心随机对照研究，在澳大利亚、奥地利、瑞典和印度的17家医院开展（详见表S1）。一个独立的数据监督委员会对试验安全数据进行了回顾分析。预定的研究方案，通过一个前期研究确定，并经过当地伦理会批准[8]，该方案已经发表[9]。第一作者对数据的准确性和完整性提供保证，并承诺试验符合预定方案。图S1对试验设计进行了总结。试验的赞助方和作者所在单位均未参与实验设计、数据收集与分析、数据解释，以及文章写作或者提交发表。
表S1
图S1
参与者
在获得书面知情同意后，招募孕周在4周至19+6周之间的18岁及以上单胎妊娠妇女，至少有一个高血糖的高危因素[10]，例如既往妊娠期糖尿病、体重指数>30、年龄≥40岁、一级亲属患有糖尿病、既往巨大儿、多囊卵巢综合征或者非欧洲裔（表S3）。所有女性均接受早期超声检查估计孕周。
表S3
在20周前进行了2小时75g口服糖耐量试验。符合WHO妊娠期糖尿病诊断标准（空腹血糖≥5.1，1小时血糖≥10mmol/L，2小时血糖≥8.5mmol/L）的患者纳入研究进行随机分组[11]。剔除既往已知存在糖尿病、空腹血糖≥6.1mmol/L，或者2小时血糖≥11.1mmol/L，以及因活动期疾病当地研究者认为不适合参加的患者。空腹血糖的剔除标准是因为安全原因，由试验研究者一致确定的。
随机过程
将适合纳入研究的妇女按照1：1的比例随机分为两组，研究组立即接受治疗，对照组则根据24~28周时口服糖耐量试验的结果是否符合WHO妊娠期糖尿病诊断标准，延迟接受或者不接受治疗[11]。根据患者所在医院和血糖范围进行分层随机，血糖范围的确定则基于高血糖和不良妊娠结局的研究，由24~28周时不良妊娠结局相关血糖水平的1.75和2倍风险比确定[12,13]。高血糖范围的妇女，空腹血糖水平在5.3~6.0mmol/L，1小时血糖≥10.6mmol/L或者2小时血糖在9.0~11.0mmol/L。在低血糖范围的妇女空腹血糖在5.1~5.2mmol/L，1小时血糖在10.0~10.5mmol/L或者2小时血糖在8.5~8.9mmol/L，且不符合高血糖范围的任一标准。
随机化过程使用中心化计算机系统，通过一个电子随机器，并进行一个迷你化过程根据医院和血糖范围平衡分组。为了确保对照组妇女和治疗团队不知晓分组情况，按照2：1的比例将一些没有早期妊娠期糖尿病的妇女（伪装者）纳入对照组。临床医生、试验人员和患者均不知道口服糖耐量试验的结果。对于已经接受治疗的妊娠期糖尿病患者，在24~28周时，不再次进行口服糖耐量试验。
妊娠期糖尿病的治疗
治疗措施包括教育、饮食建议和如何检测微量血糖水平。开始和加强药物治疗的阈值参照以往随机对照研究[14,15]。产科治疗根据当地诊疗常规。在研究方案中强调，新生儿在出生后1~2小时内接受足跟血糖检测，在72小时内记录生物测量结果[9]。
结局
本试验有三个预定的主要结局：
首位主要结局是新生儿复合不良结局，包括早产、新生儿体重≥4500克、产伤[16]、新生儿呼吸窘迫（例如出生后24小时内需要≥4小时的呼吸支持伴氧气吸入，持续气道正压或者间断性正压通气，或者前述多种措施）、光照治疗、死产或者新生儿死亡、肩难产（阴道分娩时，在胎头娩出后，无法通过轻柔牵拉娩出，而需要采取额外措施）。
第二主要结局是妊娠相关高血压（包括子痫前期、子痫或者妊娠期高血压），这些并发症在以往随机对照研究中发现可以通过治疗妊娠期糖尿病而减少[14,15]。慢性高血压的妇女不纳入本结局分析[9]。
第三主要结局是新生儿去脂体重，通过卡尺进行测量，并使用Catalano公式计算[17]。纳入这一结局是根据一个前期研究，提示早期治疗可能导致营养不良[8]。
预定方案中母体次要结局是总的妊娠期体重增加、剖宫产、引产、会阴损伤[16]，24~28周时根据EQ~5D测量的生活质量[18]（EQ~5D量表，范围从0到1，数据越高表示质量越高）、母体低血糖（例如需要帮助的低血糖）。新生儿的次要结局是出生体重、根据不同种族和性别调整后的出生体重的个体化百分比确定的大于孕周儿（超过90百分位）和小于孕周儿（低于第10百分位）、平均上臂周径、新生儿卡尺和、新生儿脂肪量、严重新生儿低血糖（出生后3天内足跟血糖水平<1.6mmol/L）、足跟血糖水平出生后1~2小时<2.2mmol/L（所有母亲均鼓励在出生后1小时内进行母乳喂养）、在儿科监护病房住院天数或者在独立监护床位不足时，在特殊监护病床的天数[9]。
统计学分析
假设失访率在10%，我们估计每组纳入400例妇女，对于研究首位主要结局（新生儿复合不良结局），可以以80%的把握度来发现6个百分点的组间差异，a水平达到0.05。进行了一个避免I型错误的防卫过程[19]。如果首位主要结局比较的P值小于0.05，那么就进行第二主要结局的比较（妊娠相关高血压）。如果第二主要结局比较的P值小于0.05，那么就进行第三主要结局的比较（新生儿去脂体重）。这一计划在研究方案发表后采纳，并在澳大利亚和新西兰临床研究登记处登记[20]，且早于最终数据收集和分析。
根据更新的预定方案进行分析[20]，并基于意向治疗原则。没有进行中间分析。用描述性研究来总结人口学特征。所有的研究均采用Stata软件和R统计数据包。
用混合效应模型并根据6个预定因素即年龄、妊娠前体重指数、民族、目前吸烟状态、初产和大学及以上文化来确定调整后效应尺度（组间平均差异和相对风险度）。用一个随机效应回顾模型和聚类稳健标准误来计算地点聚类。直线回归用于连续性结局变量，Logistic回归用于二分类结局变量。主要结局和6个预定因素的缺失值通过链式方程计算进行多变量插补。最终模型的稳健性，通过使用1000个相同尺寸的自举样本进行检查。用于分析主要结局指标的模型是在多次插补后的调整模型。用于分析次要和其他结局的模型是完整病例数据的调整模型。对于次要结局或者亚组分析，没有进行多样性调整，因此95%可信区间不应用于假设检验。
进行了两个预定的探索性分析。第一个是根据随机过程中的血糖范围进行亚组分析，第二个是根据纳入时初次口服糖耐量试验的时间（<14周以及≥14周）进行亚组分析。一个统计专家，独立于研究团队和中心化试验管理组，对分组过程不知情，对数据进行了分析。
RESULTS
结果
试验参加者
在2017年5月17日至2022年3月31日期间，共43721例妇女接受评估。其中802例进行了随机分组，406例（50.6%）分配到立即治疗组，396例（49.4%）分配到对照组。在排除早期妊娠丢失的病例后，最终分析纳入了793例妇女（98.9%）。除对照组中巨大儿病史的比例高于立即治疗组外，两组中妇女的基线特征相似（表1）。
表1
初次口服糖耐量试验在平均15.6周进行；在23.2%的妇女中，口服糖耐量试验在14周前进行。对照组妇女在24~28周再次进行的口服糖耐量试验中，67%的妇女中再次诊断妊娠期糖尿病。立即治疗组相比对照组，有更高比例的妇女需要接受胰岛素（58.1%
VS 41.4%）或者二甲双胍（23.6% VS
10.4%）（表S7）。在立即治疗组，3.5%的妇女接受了阿司匹林，而在对照组，这一比例为4.1%。
表S7
主要结局
在最终样本的793例妇女中，对于复合不良新生儿结局，共有748（94.3%）例数据，对于妊娠相关高血压，共750（94.6%）例数据，而对于新生儿去脂体重，共492（62.0%）例数据。在立即治疗组，不良新生儿结局发生率为（74/378，24.9%），在对照组中为（113/370，30.5%），调整后平均差异为-5.6%，95%可信区间为-10.1%~-1.2%，P=0.02；调整后相对危险度为0.82，95%可信区间为0.68~0.98；需要治疗18例患者才可以预防一个此种不良事件发生。表S8展示了完整病例、自举和MICE数据集的完整模型的结果。
在立即治疗组，妊娠相关高血压发生率为（40/378，10.6%），而在对照组为（37/372，9.9%），调整后均数差异为0.7%，95%可信区间为-1.6~2.9。由于该结局两组比较无明显差异，新生儿去脂肪体重（最初为第三主要结局）被考虑为次要结局。
次要母婴结局
母体孕期体重增加值和接受剖宫产或者引产的比例在两组之间相似（表2）。严重会阴裂伤在立即治疗组的发生率为（3/375，0.8%），而在对照组为（13/365，3.6%），调整后平均差异为-2.8%，95%可信区间为-4.1%~-1.5%。立即治疗组和对照组的母体24-28周EQ-5D评分分别为0.83和0.81，调整后平均值差异为0.02，95%可信区间为0.01-0.04。表S9提供了其他的母体结局的结果。
表2
表S9
次要新生儿结局如表2和表S9所示，两组之间无明显差异。立即治疗组和对照组的平均出生体重分别为3258g和3348g，调整后差异为-72.1g，95%可信区间为-127.6~-16.6。新生儿监护的中位住院天数或者特殊护理天数（在住院的新生儿中），立即治疗组和对照组分别为2.0和2.0，调整后差异为-0.8床日，95%可信区间为-1.3~-0.3。
其它结局和亚组分析
表3和表S10展示了其它母婴结局的结果。在首位主要结局的组成中，直接治疗组的呼吸窘迫发生率为（37/376，9.8%），而对照组为（62/365，17.0%），调整后差异为-7%，95%可信区间为-12%~3%；新生儿呼吸窘迫是首位主要结局出现差异的主要原因。两组中死产或者新生儿死亡均很少。
表3
表S10
预定的亚组分析提示血糖在高水平范围的妇女，相比血糖在低水平范围，采取治疗措施可能具有更大的效应。小于14周时接受口服糖耐量试验的妇女，相比14周时接受口服糖耐量试验的妇女也是如此（图2）。表S8和表S9提供了根据血糖范围和诊断时孕周的额外主要和次要结局。表S11-表S14提供了基线数据和口服糖耐量试验的结果。在24-28周时，高血糖水平亚组的妇女诊断为妊娠期糖尿病的比例为78.0%，而在低血糖水平亚组为51.4%。至于筛查和治疗相关的严重不良事件，在两组中未发现存在差异（表S15）。
图2
表S8
表S11
表S12
表S13
表S14
表S15
DISCUSSION
讨论
本随机研究纳入了有妊娠期高血糖危险因素，且根据WHO标准[11]在20周前诊断为妊娠期糖尿病的妇女，发现接受立即治疗的妇女发生新生儿复合不良事件（首位主要结局）的比例，相比延迟或者不接受治疗的妇女明显下降，尽管下降程度不大。根据估计差异的95%可信区间，这些结果提示新生儿不良结局事件减少在1.2%~12.0%之间。其他两个预定的主要结局，妊娠相关高血压和新生儿去脂肪体重，则未发现存在明显差异。
首位主要结局存在差异的主要贡献因素是新生儿呼吸窘迫。这一意外发现是因为，尽管已知妊娠期糖尿病妇女的新生儿更容易发生呼吸窘迫[21]，但在其它24~28周诊断妊娠期糖尿病的试验中，治疗后并未发现新生儿呼吸窘迫下降[14,15,22]。两组中死产或者新生儿死亡的发生率均低且相似。
以往关于妊娠期糖尿病的随机对照试验主要集中在24~28周诊断的妊娠期糖尿病。一个试验发现，在接受治疗（饮食建议，血糖监测和胰岛素治疗）的患者中，1%的患者出现严重的围产期并发症（包括死亡、肩难产、骨折或者神经麻痹的复合指标），而常规治疗的患者中，这一比例为4%[15]。在另一个纳入轻度妊娠期糖尿病妇女的试验中，复合主要结局，包括死产或者围产期死亡、高胆红素血症、低血糖、高胰岛素血症或者产伤，则未发现明显减少，但妊娠相关高血压和大于孕周儿的发生率下降[14]。在我们的试验中，我们使用了一个复合结局，包括临床上重要的情况，但是排除了那些主要依赖当地实践，例如剖宫产和新生儿重症监护入住等情况。因为对照组中，所有在24~28周诊断为妊娠期糖尿病的妇女均接受了治疗，因此观察到的不良结局的减少可以归因于早期开始治疗。以往一个小一点的纳入962例妇女的试验提示早期筛查妊娠期糖尿病不能受益，但是该研究仅确诊了69例妊娠期糖尿病。因此，该试验并未具备能够观察早期治疗高血糖对于妊娠结局影响的效能[22]。
探索性亚组分析提示早期治疗可能使高血糖范围的患者，而不是低血糖范围的患者，在复合不良新生儿结局上受益。同样，早期治疗可能使小于14周诊断的孕早期妊娠期糖尿病患者受益。这些分析也提示接受早期治疗，对于低血糖范围的妇女，有增加发生小于胎龄儿的风险。尽管这些分析是探索性的，且没有调整多样性（因此仅仅应该被当作假设建立），但其提示早期治疗可能使高血糖范围的女性受益，而低血糖范围的女性受损。以往研究发现治疗可能存在危害，表现在发现早期治疗可导致更高的新生儿监护治疗发生率，在我们的前期试验中，大部分是因为小于胎龄儿[8]。
我们的结果发现，根据WHO诊断标准，诊断为孕早期妊娠期糖尿病的妇女，有三分之一在24~28周再次接受口服糖耐量试验时未得到证实，这一发现符合以往的观察[23]。这就带来一个问题，24~28周确定的诊断标准[24]，是否适用于妊娠早期？特别是检查存在潜在危害，例如在接受早期治疗的妇女中，出现了小于胎龄儿增加的情况。
需要进行确证试验和长期的随访研究。在相似的对孕中晚期妊娠期糖尿病进行诊治的试验中，并未一致提示后代的代谢状态获益[25,26]。
孕早期妊娠期糖尿病诊断标准确定中的一个关键问题是早孕期随着妊娠进展，血糖水平的变化[27]。母儿血糖观察和代谢结局研究（临床试验注册号：NCT04860336），一个全孕周观察研究，调查在10~14周之间进行持续血糖监测是否可以更好的理解孕早期血糖变化[28]，从而提出这一时期糖尿病的诊断标准。我们试验的结果支持以下观点，即24~28周前，有糖尿病高危因素的妇女常常发生高血糖，但是还需要进一步对既往存在轻度高血糖的妇女进行类似研究[29-31]。由于血糖排除标准的存在，我们研究中的妇女不大可能有既往存在的，未诊断的糖尿病。
本研究的局限性包括妊娠期糖尿病的治疗未进行标准化，使用了孕晚期、未在孕早期检验过的治疗目标。我们特别地纳入了存在高血糖高危因素的妇女，而不是对孕早期高血糖进行普遍筛查；因此，结果可能不适用于不存在这些高危因素的妇女。尽管我们的试验为一个多种族样本，但其中非裔或者西班牙裔的妇女较少，这是因为在试验开展的国家中，这些人很少居住（表S16）。接受药物治疗的比例高（立即治疗组为67.4%，对照组为45.8%），但仍在澳大利亚妊娠期糖尿病妇女的普遍范围内[32]。
表S16
在有高血糖高危因素妊娠妇女的试验中，在20周前立即治疗妊娠期糖尿病，相比不进行立即治疗，可以使新生儿复合不良结局轻度下降。但是，两组之间在妊娠相关高血压和新生儿去脂体重上无明显差异。
参考文献
1.ACOG practice bulletin no. 190: gestational diabetes mellitus. Obstet Gynecol 2018;131(2):e49-e64.
2.American
Diabetes Association Professional Practice Committee. Management of
diabetes in pregnancy: standards of medical care in diabetes — 2022.
Diabetes Care 2022;45:Suppl 1:S232-S243.
3.Davidson KW, Barry MJ,
Mangione CM, et al. Screening for gestational diabetes: US Preventive
Services Task Force recommendation statement. JAMA 2021;326:531-538.
4.Sovio
U, Murphy HR, Smith GCS. Accelerated fetal growth prior to diagnosis of
gestational diabetes mellitus: a prospective cohort study of
nulliparous women. Diabetes Care 2016;39:982-987.
5.Immanuel J, Simmons D. Screening and treatment for early-onset gestational diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Curr Diab Rep 2017;17:115-115.
6.Riskin-Mashiah
S, Younes G, Damti A, Auslender R. First-trimester fasting
hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. Diabetes Care
2009;32:1639-1643.
7.Bhavadharini B, Anjana RM, Deepa M, et al.
Association between number of abnormal glucose values and severity of
fasting plasma glucose in IADPSG criteria and maternal outcomes in women
with gestational diabetes mellitus. Acta Diabetol 2022;59:349-357.
8.Simmons
D, Nema J, Parton C, et al. The treatment of booking gestational
diabetes mellitus (TOBOGM) pilot randomised controlled trial. BMC Pregnancy Childbirth 2018;18:151-151.
9.Simmons
D, Hague WM, Teede HJ, et al. Hyperglycaemia in early pregnancy: the
Treatment of Booking Gestational diabetes Mellitus (TOBOGM) study: a
randomised controlled trial. Med J Aust 2018;209:405-406.
10.Nankervis
A, McIntyre HD, Moses R, et al. ADIPS consensus guidelines for the
testing and diagnosis of hyperglycaemia in pregnancy in Australia and
New Zealand. Sydney: Australasian Diabetes in Pregnancy Society, 2014
(http://adips.org/downloads/2014ADIPSGDMGuidelinesV18.11.2014_000.pdf.
opens in new tab).
11.World Health Organization. Diagnostic criteria
and classification of hyperglycaemia first detected in pregnancy.
Geneva: World Health Organization, 2013
(http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/85975/1/WHO_NMH_MND_13.2_eng.pdf.
opens in new tab).
12.The HAPO Study Cooperative Research Group. Hyperglycemia and adverse pregnancy outcomes. N Engl J Med 2008;358:1991-2002.
13.International
Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups Consensus Panel.
International Association of Diabetes and Pregnancy Study Groups
recommendations on the diagnosis and classification of hyperglycemia in
pregnancy. Diabetes Care 2010;33:676-682.
14.Landon
MB, Spong CY, Thom E, et al. A multicenter, randomized trial of
treatment for mild gestational diabetes. N Engl J Med
2009;361:1339-1348.
15.Crowther CA, Hiller JE, Moss JR, McPhee AJ,
Jeffries WS, Robinson JS. Effect of treatment of gestational diabetes
mellitus on pregnancy outcomes. N Engl J Med 2005;352:2477-2486.
16.Feig
DS, Corcoy R, Jensen DM, et al. Diabetes in pregnancy outcomes: a
systematic review and proposed codification of definitions. Diabetes
Metab Res Rev 2015;31:680-690.
17.Catalano PM, Thomas AJ, Avallone
DA, Amini SB. Anthropometric estimation of neonatal body composition. Am
J Obstet Gynecol 1995;173:1176-1181.
18.Rabin R, de Charro F. EQ-5D: a measure of health status from the EuroQol Group. Ann Med 2001;33:337-343.
19.Food
and Drug Administration. Multiple endpoints in clinical trials. October
2022
(https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm536750.pdf.
opens in new tab).
20.Western
Sydney University. The Treatment Of BOoking Gestational diabetes
Mellitus Study: evaluating the impact on obstetric outcomes of immediate
versus delayed care for gestational diabetes diagnosed at booking.
Australian New Zealand Clinical Trials Registry number
ACTRN12616000924459. opens in new tab. September 28, 2022
(https://www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=370820&isReview=true.
opens in new tab).
21.Li Y, Wang W, Zhang D. Maternal diabetes
mellitus and risk of neonatal respiratory distress syndrome: a
meta-analysis. Acta Diabetol 2019;56:729-740.
22.Harper LM, Jauk V,
Longo S, Biggio JR, Szychowski JM, Tita AT. Early gestational diabetes
screening in obese women: a randomized controlled trial. Am J Obstet
Gynecol 2020;222(5):495.e1-495.e8.
23.Zhu W-W, Yang H-X, Wei Y-M, et
al. Evaluation of the value of fasting plasma glucose in the first
prenatal visit to diagnose gestational diabetes mellitus in China.
Diabetes Care 2013;36:586-590.
24.McIntyre HD, Sacks DA, Barbour LA,
et al. Issues with the diagnosis and classification of hyperglycemia in
early pregnancy. Diabetes Care 2016;39:53-54.
25.Landon MB, Rice MM,
Varner MW, et al. Mild gestational diabetes mellitus and long-term child
health. Diabetes Care 2015;38:445-452.
26.Gillman MW, Oakey H,
Baghurst PA, Volkmer RE, Robinson JS, Crowther CA. Effect of treatment
of gestational diabetes mellitus on obesity in the next generation.
Diabetes Care 2010;33:964-968.
27.Mills
JL, Jovanovic L, Knopp R, et al. Physiological reduction in fasting
plasma glucose concentration in the first trimester of normal pregnancy:
the diabetes in early pregnancy study. Metabolism 1998;47:1140-1144.
28.Northwestern
University. Glycemic Observation and Metabolic Outcomes in Mothers and
Offspring (GO MOMs). ClinicalTrials.gov. December 8, 2021
(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04860336. opens in new tab).
29.Simmons
D. Paradigm shifts in the management of diabetes in pregnancy: the
importance of type 2 diabetes and early hyperglycemia in pregnancy: the
Norbert Freinkel Award Lecture. Diabetes Care 2021;44:1075-1081.
30.Harris MI. Gestational diabetes may represent discovery of preexisting glucose intolerance. Diabetes Care 1988;11:402-411.
31.Jarrett RJ. Gestational diabetes: a non-entity? BMJ 1993;306:37-38.
32.Immanuel
J, Flack J, Wong VW, et al. The ADIPS Pilot National Diabetes in
Pregnancy Benchmarking Programme. Int J Environ Res Public Health
2021;18:4899-4899.