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反复妊娠丢失病史对接受生育治疗女性生殖结局的影响
2023-01-06
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背景:

反复妊娠丢失(RPL)对自然受孕的生殖结局存在负面影响。有流产史的自然妊娠女性发生再次流产的风险高。此外,RPL病史还与高流产率和不良围产结局相关,包括早产和胎盘早剥。遗传因素是导致临床上流产的主要原因,而非整倍体胚胎因素占早期妊娠流产的50%,RPL群体是否具有异常核型的倾向仍有争议。


有研究表明女性的生殖史与每个活检囊胚的平均整倍体率无关,除整倍体因素外的RPL潜在机制可能影响具有不良妊娠史妇女的预后。关于接受体外受精(IVF)、胞浆内精子注射ICSI或宫内人工授精IUI妇女的RPL病史与妊娠结局之间的关系的研究有限,既往的研究主要关注非整倍体植入前遗传学检测PGT-A的治疗价值和RPL妇女整倍体胚胎移植的结局。


PGT-A是反复妊娠丢失女性干预的重点。但是无法获得胚胎的风险、高昂的费用以及效果的不确定性限制了其使用。除整倍体因素外,适宜的宫内环境对改善反复妊娠丢失女性的生殖结局也很重要。目前尚不清楚反复妊娠丢失病史是否会影响生育治疗后的生殖结局。



研究目的


本研究通过研究RPL病史对接受IVF、非PGT-A的ICSI或IUI周期女性生殖结局的影响,探讨反复妊娠丢失病史对接受生育治疗女性生殖结局的影响。



研究设计


本回顾性队列研究在上海交通大学医学院附属上海第九人民医院辅助生殖科进行,纳入了2014年1月至2020年7月所有接受首次试管受精/ICSI冻融胚胎移植或IUI周期的女性。排除同一患者的后续周期,排除失访或子宫畸形的患者。所有夫妇接受生育治疗前均进行染色体检查,无染色体异常的夫妇纳入治疗周期,且治疗过程中未行PGT-A。


电子医疗记录中收集有关RPL史(暴露)和生育治疗妊娠结局的信息。RPL定义为2次或2次以上临床妊娠的丢失。排除异位妊娠、葡萄胎和着床失败的病例。IUI后17天、FET后12-14天测定血清hCG水平。常规在IUI后31-38天、FET后28-35天行阴道超声检查。血清HCG阳性,但未临床妊娠诊断为生化妊娠。超声检查至少见1个妊娠囊确认临床妊娠,不论其位置。流产定义为妊娠24周前临床妊娠丢失。活产定义为妊娠24周后分娩有心跳或呼吸的活产婴儿流产率和活产率(LBR)的计算方法为流产数和活产数(双胞胎算单次)除以移植周期总数或达到临床妊娠的周期数。



统计分析


中位数表示连续非正态分布数据(第一和第三四分位数)。均值(标准差)表示连续正态分布数据。分类数据以数量(百分比)或百分比(数量/总数)表示。卡方检验比较生化妊娠率、流产率和活产率。多变量二元逻辑回归模型计算RPL病史和其他协变量的调整优势比(aORs)和95%置信区间(CIs)。


对所有周期和临床妊娠的周期进行单独分析。分析所有周期,研究RPL病史对不孕女性妊娠和维持妊娠能力的影响;对临床妊娠的周期进行限制性分析,只关注其维持妊娠的能力。计算1-3次或以上自发性流产的比值比(ORs),探讨生育治疗周期暴露与生殖结局之间的剂量-效应关系。P值<0.05有显著意义。


研究结果


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图1:研究流程图


本研究纳入29825例FET周期和5476例IUI周期患者,其中14812例FET周期和923例IUI周期临床妊娠。FET周期中,排除125名失访患者和420名子宫畸形患者。IUI周期中,排除22名失访患者和82名子宫畸形患者。


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表1:研究队列的基线人口统计和周期特征


FET和IUI周期中有RPL病史的女性比例分别为3.01%2.94%


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表2:FET周期和IUI周期中反复妊娠丢失人群的生化妊娠、流产和活产率的ORs和95%CI


根据FET和IUI人群中患者和周期特征的妊娠结局。


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图2:不同受孕方式的流产率比较


IUI周期和非PGT-A的FET周期中,有0、1、2和3次或3次以上自发流产史的人群流产率分别为(12.7% vs 17.9% vs 18.2% vs 20.0%)和(17.3% vs 20.3% vs 20.8% vs 24.4%)。


反复妊娠丢失与冻融胚胎移植周期的生殖结局


对所有FET周期进行分析,RPL病史与生化妊娠(调整后OR,1.19;95%CI,0.87-1.63)、流产率(调整后OR,0.99;95%CI,0.78-1.26)无显著相关性。在单因素分析中发现,RPL病史的患者活产率较低(OR,0.71;95% CI,0.61-0.81),多因素分析显示RPL病史与活产率之间无显著相关性(aOR,0.91;95% CI,0.79-1.06)(表2)。此外,既往自发性流产次数(0、1、2、3次及以上)与FET周期中流产率和活产率无明显关联(图3,A和B)。


在临床妊娠的患者中,单因素分析显示有RPL病史的女性流产率较高(OR,1.28;95%CI,1.00-1.64),活产率较低(OR,0.75;95% CI,0.58-0.96),但在控制混杂因素的多因素模型中没有发现这样的结果(流产率[aOR,1.04;95% CI,0.81-1.35];活产率[aOR,0.99;95% CI,0.76-1.28])(表2)。同样,既往自发性流产次数与流产率或活产率的aORs均无明显关联(图3、C和D)。


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反复妊娠丢失与宫内人工授精周期的生殖结局


IUI患者中,RPL病史与所有周期的妊娠结局无显著相关性(活产率[aOR,1.36;95% CI,0.88-2.10];流产率[aOR,1.74;95% CI,0.75-4.01 ]),与临床妊娠周期也无明显关联([活产率[aOR,0.70;95% CI,0.31-1.63 ];流产率[aOR,1.45;95% CI,0.58-3.63])(表2)。既往自发性流产次数与IUI周期中活产率和流产率无显著相关性(图4)。


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结论


无明显染色体异常和子宫畸形的妇女接受生育治疗,反复妊娠丢失病史与流产、活产率无显著相关性,提示其对冻融胚胎移植或宫内授精周期的生殖结局几乎无预测价值。生育治疗周期与自然受孕相比,反复自然流产史对后续妊娠的影响可能有所减轻。本研究的结果需要进一步研究,以验证对于RPL病史的妇女来说,生育治疗是否比自然妊娠更有优势,探索IUI或IVF/ICSI是否可以作为此类患者的治疗选择。



优势


1、本研究的主要优势在于其相对较大的样本量。


2、另一个优点是在多元模型中加入了可能的混杂因素和已知的预后因素,最小化混杂偏倚。由于子宫畸形对生殖的不利影响,本研究将子宫有缺陷的女性排除在外,消除其对结果的影响。


3、提出了既往的流产暴露与妊娠结局之间的剂量-反应关系。对临床妊娠的妇女进行分析,为研究RPL病史对妊娠维持的作用提供了有用的见解。



局限


1、单中心、回顾性设计。参与者是寻求不孕症治疗的妇女,研究结果可能不适用于有RPL病史的育龄女性。此外,研究结果不能推广到PGT周期。PGT-A是否对RPL人群有益需进一步研究。


2、RPL的危险因素包括亲代结构染色体异常、子宫异常、抗磷脂综合征、遗传性易栓症和甲状腺疾病等。只有染色体核型和子宫正常的女性被纳入研究队列,关于RPL患者的其他病史(内分泌或其他因素)和干预措施(溴隐亭、肝素等)尚不清楚。因此研究结果可能不适用于RPL人群中的一部分,如患自身免疫疾病或其他疾病的人群。


3、本项回顾性研究中,囊胚移植的比例相对较低(12%),未反映出当前优先考虑囊胚移植的临床实践。在研究期间临床实践发生了变化,虽然调整了治疗时间以减轻影响,但仍存在一些残留影响。


参考文献

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翻译:陆竹

单位:东南大学附属中大医院

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