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羊膜腔内炎症在妊娠中期先兆流产中的作用
2022-11-29
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评估和管理妊娠中期先兆流产是一个临床挑战,因为对其病因是了解甚少。妊娠中期流产的主要原因是宫颈功能不全,其他原因包括子宫畸形,血栓形成和不太明确的情况,如由于胎盘深层障碍所致的血管病理异常。


许多病例报道和案例系列的尸检或胎盘组织病理检查结果提示宫内感染和羊膜腔内感染/炎症与中期妊娠流产有关。此外,越来越多的证据表明羊膜腔内感染/炎症是导致宫颈病变的主要因素——宫颈机能不全是导致妊娠中期流产的原因之一。一部分妊娠中期先兆流产的患者以子宫收缩加强为主要症状,这些患者在临床表现上与宫颈功能不全的患者不同。


本研究旨在检查妊娠20周前子宫收缩规律且膜完整的患者羊膜内感染或炎症的频率以及抗生素使用的效果。


本回顾性研究的研究对象是2004年1月至2014年12月首尔国立大学医院收治的患者,纳入标准:

(1)单胎妊娠

(2)妊娠20周前

(3)通过分娩力描记器确认的有规律的子宫收缩(60分钟内≥8次)

(4)胎膜完整

(5)通过经腹羊膜穿刺术评估羊膜腔的微生物和炎症状态


羊水标本进行需氧菌、厌氧菌和生殖道支原体培养,采用聚合酶链式反应(PCR)检测脲原体种类。根据检测羊水的白细胞(WBC)计数和基质金属蛋白酶-8(MMP-8)的浓度来诊断羊膜腔内炎症。羊膜腔内感染定义为羊水培养阳性或解脲支原体PCR阳性。羊水WBC计数升高(定义为19个/ mm3)或MMP-8快速检测结果阳性,怀疑存在羊膜腔内炎症。ELISA测定MMP-8浓度升高>23ng/mL时,诊断为羊膜腔内炎症。存在羊膜内炎症或感染的患者使用抗生素治疗(头孢曲松、克拉霉素和甲硝唑的联合治疗)。如随后的羊膜穿刺术中羊膜腔炎症/感染消退或妊娠34周后分娩则认为治疗成功


两组间连续变量比较采用Mann-Whitney U检验。费氏精确概率法进行比例比较。P值<0.05具有统计意义。


其研究结果如下: 


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上图显示纳入研究的17例患者的流程图。88%(15/17)的患者发现了羊膜内炎症/感染。


2例患者足月分娩时没有证据提示发生羊膜腔内炎症。所有发生羊膜腔内炎症/感染的患者均采用上述的抗生素治疗方案。在15例羊膜腔内炎症/感染患者中,7例(46.7%)在羊膜穿刺术后1周内分娩,8例(53.3%)在羊膜穿刺术后至少1周内未分娩。对羊膜穿刺后至少1周未分娩的患者进行羊膜穿刺随访,以评估抗生素的治疗效果,其中50%(4/8)随访的患者进行了羊膜穿刺术。客观证据提示行羊膜穿刺随访的4例患者的羊膜内感染/炎症消退(定义为培养阴性,PCR阴性,羊水MMP-8 <23 ng/mL)。4例随访中未行羊膜穿刺的患者,2例在妊娠34周后分娩。因此本研究中抗生素治疗成功率(羊膜内感染/炎症消退[4/4]或≥妊娠34周分娩 [5/15])为40%(6/15)。


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表1:采用抗生素联合治疗方案后,羊膜穿刺术后1周内分娩和至少1周未分娩患者的临床特征和结局比较。


与羊膜穿刺后至少1周未分娩的患者相比,羊膜穿刺术1周内分娩的患者在羊膜穿刺术时宫颈扩张更严重,出生胎龄和胎儿出生体重更低(宫颈扩张P<0.05,出生时胎龄和出生体重P<0.005)。两组患者中位孕周、羊水白细胞计数、MMP-8浓度、羊水培养阳性率、急性组织学绒毛膜羊膜炎阳性率、脐带炎阳性率间差异均无统计学意义(P>0.1)。


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表2:4例接受抗生素治疗并行羊膜穿刺随访患者的临床病程和结局。所有患者都显示出羊膜腔炎症治疗成功的生化证据。3例(患者1-3号)在妊娠34周后分娩。


2号患者在16+1周时进行初始羊膜穿刺术(MMP-8,986 ng/mL;WBC,135个/mm3)并开始抗生素治疗,妊娠17+5周发生胎膜破裂。妊娠18+1周,羊膜穿刺术随访时通过PCR发现解脲支原体,MMP-8浓度为231.9ng/mL, WBC计数为32个/mm3,诊断无羊水并持续2周以上。妊娠20+3周,羊水指数为2.7。此时羊膜内感染根除(培养和PCR阴性)和羊膜腔内炎症消退(羊水MMP-8,13.5ng/mL)。羊水量增加并恢复正常,无阴道流液。妊娠24+6周时停用抗生素治疗,出院。妊娠37+1周自然临产,分娩体重2570 gm的健康新生儿。


3号患者在妊娠17+3周出现规律子宫收缩入院。MMP-8浓度为1815.6 ng/mL,WBC计数 144个/mm3。抗生素治疗持续7周,随访羊膜穿刺术时MMP-8快速试验持续阳性。在妊娠22+2周时获得的羊水样品中发现羊膜腔内炎症消退(MMP-8,16.3 ng/ mL)。妊娠24+2周停用抗生素,出院。妊娠29+6周患者因早产再次住院,羊水MMP-8快速检测结果阳性,但ELISA法检测羊水MMP-8浓度为14.7 ng/mL,<23 ng/mL。抗生素治疗8天后出院。妊娠32+6周因下腹痛再次入院,羊水MMP-8快速试验结果阳性,WBC计数为6个/mm3,MMP-8浓度为13.9 ng/mL,再次使用抗生素。羊水WBC计数增加到144个/mm3,在妊娠34+6周的羊膜穿刺术随访中MMP-8快速试验呈阳性(MMP-8为33.2 ng/mL)。,患者在妊娠35+1周引产分娩了一个重2300g的活产儿。新生儿没有任何显著的发病率。诊断为急性组织学绒毛膜羊膜炎,但没有证据显示有脐带炎。


4号患者在妊娠16+2周时行羊膜穿刺术,并开始使用抗生素,术后2小时胎膜破裂,出现严重的羊水过少,子宫颈几乎完全扩张。妊娠22+3周时,羊水指数为2.9,妊娠22+6周时羊水MMP-8浓度降至17.2 ng/mL(妊娠16+2周时为192.4 ng/mL)。因胎盘早剥于妊娠28+3周紧急剖宫产分娩,新生儿体重1110 g,出现呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良和甲状腺功能减退,没有证据提示组织学绒毛膜羊膜炎或脐带炎。


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表3:4例因羊膜腔内炎症接受抗生素治疗的患者,在初次羊膜穿刺术后至少7天未分娩,且后续未行后续羊膜穿刺的临床具体情况。


5号患者足月分娩。6号患者因妊娠中期先兆流产入院,妊娠15+6周行羊膜穿刺术。羊水WBC计数6个/mm3,ELISA检测出的MMP-8浓度为381.6 ng/mL。孕16+1周羊膜自发破裂,开始抗生素治疗,出现羊水过少并持续超过6周。该患者于妊娠18+5周阴道流液停止出院。34+3周早产分娩一重2465g的活胎,新生儿无明显并发症。


7号患者羊膜穿刺术后第一天出现膜破裂。严重的羊水过少持续3周,要求引产终止妊娠。


8号患者妊娠19+4周因规律子宫收缩,并发热(38.6 ℃)入院。羊水MMP-8浓度为1082.8ng/mL,WBC计数为1460个/mm3,使用抗生素治疗后发热消退,妊娠20+3周发现严重羊水过少,20+5周胎儿死亡。


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表4:7例因羊膜腔内炎症接受抗生素治疗但在羊膜穿刺术后7天内分娩的患者的详细情况。


与羊膜穿后至少1周未分娩的患者相比,羊膜穿刺术1周内分娩的患者在羊膜穿刺术时宫颈扩张更严重,出生胎龄和胎儿出生体重更低(宫颈扩张P<0.05,出生时胎龄和出生体重P<0.005)。2例患者出现胎儿死亡 (11号和12号)。3例患者因严重羊水过少和反复阴道出血(9号)、胎膜破裂(10号和13号)要求终止妊娠。2例(14号和15号)自发分娩。


9号患者妊娠17+3周因出现阴道出血和前置胎盘入院,入院后阴道出血减少。18+1周子宫收缩增强,行羊膜穿刺术。羊水MMP-8浓度为896.8 ng/mL,WBC计数为35个/mm3,MMP-8快速试验阳性,予抗生素治疗。妊娠18+2周确诊羊水过少且无胎膜破裂证据。患者妊娠18+3周因严重羊水过少、反复阴道出血、母体贫血、心动过速等要求终止妊娠。



本研究发现妊娠中期先兆流产患者中羊膜腔内炎症的患病率为88% (15/17),且大多数病例中羊水培养未检测出微生物,被证实的感染是罕见的(n=2)。对存在羊膜腔内炎症的患者使用抗生素治疗,40%(6/15)的病例出现羊膜腔内炎症消退或妊娠34周后分娩。


优势:

1、在子宫收缩增强的妊娠中期先兆流产患者中,本研究首次报道羊膜腔内炎症的频率。


2、诊断羊膜腔内炎症的标准依赖于被充分验证的测试:MMP-8检测。


3、一部分患者进行了连续的羊膜穿刺,以评估抗菌药物消除羊膜腔内炎症的疗效。


局限:

1、本研究不是随机临床试验,而是病例系列报道,需要进一步的研究证实这些观察结果。


2、样本量中等。


3、分子微生物技术如深测序可用于确定某些羊膜腔内无菌性炎症病例是否可归于微生物感染,因为培养或PCR检测脲原体技术存在未检出微生物的可能。


4、并非所有羊膜腔内炎症/感染的患者都进行了羊膜穿刺随访,而只对部分同意的患者进行了再次羊膜穿刺术。


5、缺乏新生儿的随访。妊娠期间使用抗生素与婴儿肠道菌群出现抗生素耐药菌株相关,需要对新生儿期进行随访来评估长期结局。


参考文献:

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