卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌。这些年来卵巢癌肿瘤的免疫治疗现已成为肿瘤治疗中的热点，而肿瘤免疫治疗还被Science杂志评为2013年度科学突破之一。本期【每周一课】由北京协和医院妇科肿瘤中心顾宇教授就卵巢癌的免疫治疗进展进行讲解。
一、肿瘤免疫机制和免疫治疗分类
肿瘤免疫治疗的理论基础：正常的免疫系统能够监视识别和清除新出现的“非已”成分，包括肿瘤细胞：发生基因突变的肿瘤细胞能否形成肿瘤取决于肿瘤细胞与免疫系统之间相互作用的结果。
肿瘤免疫治疗：采用各种手段通过调动免疫系统识别、清除肿瘤。
现有的免疫治疗分类：癌症预防疫苗、癌症治疗疫苗；CAR-4治疗、CAR-NK治疗；CTLA-4检查点抑制剂、PD-1/PD-L1检查点抑制剂。
二、免疫检查点抑制剂治疗机制
T细胞介导的细胞免疫——抗肿瘤的主要免疫应答方式：1、肿瘤细胞表达和释放肿瘤抗原；2、处理和呈递肿瘤抗原；3、启动和激活T细胞；4、T细胞迁移至肿瘤部位；5、T细胞渗透至肿瘤部位；6、T细胞识别肿瘤细胞；7、T细胞杀死肿瘤细胞。
免疫检查点抑制剂原理：调控二级淋巴器官活化：CTLA-4(细胞毒性T淋巴细胞抗原4)在细胞启动及活化水平起作用，抑制T淋巴细胞激活。
在外周组织及肿瘤微环境中：PD-1/PD-L1在肿瘤水平调控T细胞功能，肿瘤上的PD-L1与效应T细胞上的PD-1结合,抑制T淋巴细胞杀灭肿瘤细胞。
三、免疫治疗在卵巢癌的治疗进展
免疫治疗在卵巢癌中的应用范围有限，在NCCN指南中目前只有两项使用推荐。根据是以往的FDA对免疫检查点抑制剂批准的两项面对所有实体瘤的适应症。2017年5月FDA批准pembrolizumab用于所有转移性MSI-H 或dMMR实体瘤的一线治疗；2020年6月FDA批准pembrolizumab治疗既往治疗后进展且无满意替代治疗方案、不可切除或转移性实体瘤,且TMB≥10muts/Mb。
卵巢癌的免疫单药治疗
Pembrolizumab-KEYNOTE-028
晚期卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌；既往治疗失败；PD-L1阳性（26例），pembrolizumab 10mg/kg q2w，中位PFS 1.9mo，中位OS13.8mo，获得客观缓解的3名患者在试验进行30多个月时仍然持续反应，没有疾病进展。
Avelumab
125例复发/难治卵巢癌患者入组，平均接受Avelumab治疗2.8个月（范围：0.5-27.4个月），平均随访26.6个月（范围：16-38个月）。
125例患者中，1名CR，11名PR，ORR：9.6%，1年无进展生存期10.2%，OS11.2个月。
KEYNOTE-100
背景:来自KEYNOTE-028研究（NCTO2054806）的数据表明，pembrolizumab在PD-L1阳性晚期复发卵巢癌患者中具有临床活性。ORR为11.5%。
主要终点:由盲态独立审评中心（BICR）按照实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评估的客观缓解率（ORR）。
次要终点:反应持续时间，DCR，PFS， OS，安全性。
反应评估:每9周评估一次至54周，之后每12周进行一次，直至进行性疾病、死亡或研究完成。
研究结果：
无进展生存期与整体生存期
结论：平均随访时间16.9个月，Pembro单药治疗在复发性卵巢癌患者中表现出适度的抗肿瘤活性:总体患者ORR为8% (7 CRs, 23 PRs)亚组分析也有反应；平均反应持续时间是8.2个月(3.3+-18.6) ; 65.5%的反应持续时间≥6个月；在PD-L1表达分析中，CPS1和CPS>10被确定为预测反应的最佳界点:CPS>1的ORR为14%(8/59)；CPS≥10的ORR为25% (5/20)所有7例完全缓解患者CPS210；没有发现新的安全事件。
Nivolumab vs吉西他滨/脂质体阿霉素治疗晚期/复发性铂耐药卵巢癌患者:一项日本开放、随机临床研究（NINJA trial）
卵巢癌的免疫单药数据总结
PD-1/PD-L1抑制剂治疗困境的解决方案：
生物标记物筛选（biomaker）：微卫星不稳定性（MSl）；肿瘤组织中PD-L1表达；肿瘤突变负荷（TMB）；肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）或瘤内T细胞。
另一个思路是转向联合治疗：联合另一种免疫抑制剂（CTLA-4、TIM-3、LAG-3等）；联合化疗；联合放疗；联合靶向药物（贝伐单抗、PARP抑制剂、EGFR抑制剂等）；联合肿瘤疫苗；联合CAR-T。
1、免疫+免疫——免疫检查点抑制剂+免疫检查点抑制剂协同抗肿瘤机制
PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂在动物试验有获益
CTLA-4+PD1：Ipilimumab联合Nivolumab治疗复发卵巢癌
96例复发性卵巢癌患者：Nivolumab缓解率：12.2%；Ipilimumab+Nivolumab缓解率：34.1%。
其他正在进行的免疫+免疫治疗研究2、免疫+靶向
PD-L1+抗VEGF：1、直接抑制T细胞功能；2、间接抑制T细胞功能；3、刺激免疫抑制调节T细胞；4、抑制树突状细胞功能；5、减少淋巴细胞粘附血管壁；6、诱导肿瘤血管异常。
PD-1/PD-L1+抗vEGF：nivolumab（抗PD-1）：联合贝伐珠单抗治疗ROC的II期研究
达到PR的11个患者中有8个PD-L1＜1%，联合用药可提高PD-L1低表达患者的治疗反应。
PD-1/PD-L1+TKI
替富利珠单抗联合sitravatinib用于治疗铂类耐药卵巢癌患者的1b期数据
铂类耐药卵巢癌患者（20例），替富利珠单抗200mg，q3w Sitravatinib 120mg，qd
替雷利珠单抗联合多靶点酪氨酸激酶抑制剂sitravatinib总缓解率ORR达到23.5%，疾病控制率DCR达到88.2%，中位无进展生存期（PFS）达到18周，联合用药显示出良好的抗肿瘤活性。
PD-1/PD-L1+PARPi
临床前模型提示，无论BRCA灾变/PD-L1表达状态如何，PARP抑制剂联合抗PD-1药物具有协同作用。
免疫激活：PARPi可引起细胞DNA损伤，如果修复过程是一个类似非同源同组修复的错误路径，或者交替末端链接，DSB可导致体突变从而产生更多新抗原；DNA损伤可通过STING通路激活先天性固有免疫系统。
免疫抑制：PARPi也可通过激活DSB检查点(ATM/ATR/CHK1) ，上调PD-L1表达；PD-L1阴性肿瘤可通过PARPi激活ATM/CHK1松查点转化为PD-L1阳性，增加对时PD-L1位点的敏感性。
1.olaparib+Durwalumab vs Olaparib
复发晚期卵巢癌（32例）：未经PARPi或免疫治疗，gBRCAm，铂敏感，先前经过1线或以上含铂化疗；olaparib 4周，olaparib+Durvalumab
数据截止时，23个患者有反应（未证实的的ORR71.9%；95%CI53.3，86.3）。共有8例CR（25.0%），其中7例发生在接受过1线或2线化疗的患者，反应开始的中位时间为2.7个月（四分位数范围{IOR1}1.0-2.9个月。
肿瘤细胞PD-L1表达阳性（≥1%）患者mPFS 13.6个月（95%CI8.2，23.2），而PD-L1阴性的患者为10.3个月（95% Cl 0.9，15.9）。
主要终点是12周的疾病控制率和安全性和耐受性，但很遗憾未达到。
2. Niraparib+Pembrolizumab治疗铂耐药复发性卵巢癌
其他正在进行的试验
3、免疫+化疗——化疗与免疫治疗有协同作用
Pembrolizumab+紫杉醇周疗，铂耐药复发卵巢癌II期
铂耐药（42例），Pembrolizumab 200mg q3w+紫杉醇80mg/m2 qw
结果筛查了55例患者，42例接受治疗，37例患者可评估疗效，目前还有10例正在治疗中，平均年龄63岁。
正在开展的临床试验
未来的治疗方向：多药联合——PARPi+PD-1/PD-L1+抗VEGF
探索分析提示三药联合组的ORR与基因组不稳定状态没有依赖关系。
正在进行的多药联合——化疗+PD-1/PD-L1+抗VEGF
其他正在进行的临床试验
多药联合一线:化疗+PD-1/PD-L1+PARPi治疗初治晚期卵巢癌
四、总结
免疫检查点抑制剂单药治疗在卵巢癌的总体治疗效果不甚满意；
获益患者普遍可长期持续反应，为部分患者带来治疗希望；
通过患者筛选和联合用药有望提高免疫检查点抑制剂的治疗效果。