您所在的位置: 品牌专栏
熊去氧胆酸在妊娠肝内胆汁淤积症中的作用:系统综述和个体参与者数据荟萃分析
2021-12-24
作者:中国妇产科网
浏览量:6652

  妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)影响 0.3-5.6% 的孕妇,受影响的女性会出现瘙痒和肝功能障碍、血清总胆汁酸浓度升高,通常还有肝脏转氨酶浓度升高。高水平的胆汁酸浓度(特别是≥40μmol/L)与围产期不良结局的发生有关,包括自发性早产、羊水污染和新生儿病房入院[1]。熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)常用于治疗ICP。由于UDCA是否改善围产期母婴结局的共识尚存争议。近日,一篇发表在The Lancet. Gastroenterology & Hepatology上的一篇荟萃分析探讨了UDCA在ICP中的作用Ursodeoxycholic acid in intrahepatic cholestasis of pregnancy: a systematic review and individual participant data meta-analysis (nih.gov) [2]。该研究对34项研究进行系统综述,并获取了6974名个体参与者数据来调整主要混杂因素,分析UDCA对特定的围产期不良结局(死胎和早产)的影响。

图片1.png

研究方案

  本研究检索数据库包括:PubMed、Web of Science、Embase、MEDLINE、CINAHL、Global Health、MIDIRS 和 Cochrane,以查找自数据库建立至2020年1月1日间发表的ICP妇女使用UDCA的研究。另外,又纳入两项未发表队列研究(来自英国和意大利),并通过联系研究的作者来收集个体参与者的数据信息。 

数据分析

  参与研究的作者们报告了孕妇的人口资料、ICP的诊疗细节以及围产期结局。研究的主要结局是UDCA治疗的死产率。个体参与者数据荟萃分析是通过Stata函数的混合melogit多层logistic回归分析完成,或者在混合效应回归没有收敛时,使用带有Huber-White校正的Logistic回归。调整了基础胆汁酸浓度、胎儿数量和产次因素。同时,分析所有单胎妊娠中,经UDCA治疗组的胆汁酸浓度(治疗期间和整个妊娠期间的胆汁酸浓度峰)与死产之间的关联。基础胆汁酸浓度认定为治疗随机化(RCT)前或诊断时最高胆汁酸浓度。进一步分析不同胆汁酸浓度分组(<40μmol/L和≥40μmol/L)中自然早产的风险(hazard ratios,HR)。

  次要(安全性)结局(分析同主要结局)包括:分娩发动、分娩方式、先兆子痫、妊娠期糖尿病和产后出血。由于预测死产数据较少,不足以衡量UDCA作用的影响;因此,我们修改为评估次要的综合结局(死产或早产)。其他次要结局包括:复合结局的所有组成部分(自然分娩、医源性分娩和完全早产)、早期早产(<34 孕周)、NICU入院、羊水污染、脐带动脉pH值< 7.0、出生5分钟Apgar评分< 7、围产期死亡、小于或大于胎龄儿、自发性早产。使用Cox比例风险模型,进行了预先指定结局的生存分析。根据参与者基础胆汁酸浓度分组,比较UDCA治疗与胆汁酸分组的HR。对所有RCT、单胎妊娠或双臂研究和不同亚组中的个体数据进行分析。

结果

  共检索到85项研究(图 1),最终纳入 32 项已发表研究(6670次妊娠),其中包括4项RCT以及2项未发表的队列研究(339次妊娠)。在7009 名提供完整研究对象中,35名因治疗不详而剔除;纳入6974名对象有足够数据可供研究,包括 4726 名(67.8%)服用UDCA和 2248 (32.2%) 未服用UDCA。 

  所有研究中,UDCA治疗组的死产率[0.7%]和无UDCA治疗组的死产率[0.6%]没有差异(aOR 1.04, 95% CI 0.35–3.07;p = 0.95;表1)。当仅考虑单胎妊娠或RCT或双臂研究时,两组死产率也没有差异(表1、表2)。两组中胆汁酸浓度峰值≥100μmol/L时,死产发生率(UDCA治疗组为2.04%,无UDCA治疗组为2.00%)均高于胆汁酸浓度峰值<100 μmol/L者(UDCA治疗组为0.47%,无UDCA治疗组为0.37%)。在单胎妊娠中,UDCA治疗不影响胆汁酸浓度(整个孕期最高胆汁酸和治疗开始后胆汁酸)与死产之间的关系(结果未列)。整个孕期中最高胆汁酸浓度是死产的最佳预测指标,但胆汁酸测定时机和死产与胆汁酸浓度之间无差异(结果未列)。

图片3.png

图片4.png

  多数次要结局如表1、表2中显示。研究发现,UDCA治疗(单胎妊娠或双臂研究)可降低自发性早产的风险(表1);RCT中UDCA治疗降低总早产发生率。但UDCA并不降低早期早产发生率。另外,当纳入多胎妊娠时,UDCA对早产结局有负面影响。在RCT中单胎妊娠的生存分析表明,UDCA治疗者发生自发性早产的风险低于无UDCA治疗者(图2A)。UDCA仅显著降低基础血清胆汁酸浓度在40-99.99μmol/L范围内女性自发性早产的发生(图2B-D)。总体上,基础胆汁酸浓度峰值与自发性早产的发生有关(图 2E)。UDCA治疗对医源性早产的影响不显著。

图片5.png

  在RCT中,UDCA显著降低了综合结局,主要是由于总早产发生减少。在不同基础胆汁酸浓度分组间、孕32周前和≥32周后确诊ICP组间、UDCA治疗剂量分组间的综合结局发生率均无差异(未列出)。UDCA治疗组的羊水污染发生率较低,而大于胎龄儿的发生率较高。NICU住院率、脐带动脉pH值异常或5分钟Apgar评分< 7、小于胎龄儿或围产期死亡的发生率在两组间没有差异(表1)。基础胆汁酸浓度100μmol/ l的女性中新生儿死亡的发生率更高。孕产妇结局中,两组患者的结局(例如:引产和产后出血和无助产阴道分娩)无差异(表1、表2)。UDCA治疗对整体研究中先兆子痫发生率没有影响。孕产妇结局与胆汁酸浓度无关。

  考虑整体数据的局限性,我们决定对已发表的RCT进行荟萃分析,比较UDCA与其他治疗对母婴结局的影响。我们纳入了14项研究,发现UDCA治疗不影响死产率和自发性早产率(图 3A、3C),但确实降低了总早产率(p < 0.001;图 3B)。

图片6.png

讨论

  本研究通过荟萃分析发现,UDCA治疗降低RCT中死产和早产的综合结局和总早产率,并且在所有研究中自发性早产发生率较低(和仅考虑单胎妊娠);然而,UDCA治疗组和无UDCA治疗组的死产率没有差异。本研究得到了已发表的RCT汇总数据的支持,发现UDCA治疗降低总早产发生率。在预先指定的母体和围产期次要结局中,使用UDCA治疗降低了羊水粪染的发生。

  虽然UDCA并没有降低孕34周之前早产的发生率,但预防晚期早产(孕37周之前)有相当大的益处。早产儿与足月儿相比,患产后呼吸障碍、喂养延迟、儿童早期死亡、神经发育障碍和长期认知缺陷的风险更高[3]。其他个体患者数据荟萃分析表明,ICP患者和血清胆汁酸浓度低于100 μmol/L的女性,死产发生率不高于总人群[1]。这意味着,血胆汁酸浓度较低的女性的医源性早产发生率可能会降低,这可能使得更多胎儿获益于UDCA减少的自发性早产。

  这项荟萃分析显示了RCT在干预研究中的价值。去除单臂研究改变了UDCA在纳入多胎妊娠时对早产结局的影响,提示ICP影响多胎妊娠早产、死产的机制不同,这与先前报道的多胎妊娠中胆汁酸浓度与死产无相关性的报道一致[2]。另外,这一发现可能提示不匹配比较组的影响,特别是当结局是根据胎儿数量而非孕次分析时。

  既往非盲的RCT可能高估了UDCA的作用,故可解释为什么既往研究表明UDCA对围产期结局有其他益处而本研究中未发现(如:新生儿单位入院)。尽管试图囊括所有可用数据,但该研究并未显示UDCA治疗显著减少死产。死产发生相对罕见,因此本研究的结论可能受到样本数量受限的影响。因此,临床医生不能向患者告知UDCA治疗可降低死产风险。同样,本研究缺乏UDCA治疗时间和剂量增加的全面数据,难以为临床医生用药提供指导。此外,本研究没有发现UDCA能改善所有不良围产期结局,而且不能预防胆汁淤积相关的围产期不良反应。同样,UDCA对产妇瘙痒症状的缓解益处甚微[4],目前尚缺乏有效治疗。因此,目前ICP患者需要优于UDCA更行之有效的治疗。

  总之,本研究表明UDCA治疗ICP妇女可降低早产风险。既往研究提示胆汁酸浓度峰值≥ 40 μmol/L女性发生早产的风险增加。因此,对于这些女性应在妊娠37周前考虑UDCA治疗。

评论(0)
精彩评论