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向阳教授:重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗(下)
2021-05-10
作者:向阳
标签:
卵巢肿瘤
  
来源:妇产科网
浏览量:6269

妇科恶性肿瘤是危害妇女健康的重要疾患之一,根据WHO的报道,宫颈癌的发病率和死亡率均最高,卵巢癌虽发病率不是很高,但死亡率相当高。对于妇科肿瘤,传统多采用手术、化疗和放疗为主的综合治疗,部分患者可以获得较好的治疗效果。本期【每周一课】抗癌日专题,继续由北京协和医院妇科肿瘤中心向阳教授就重视妇科恶性肿瘤的规范化治疗进行分享与探讨。

腹腔镜宫颈癌手术的思考

是放弃还是改良?面临挑战应该是查找原因、改进操作步骤、进行高级别证据的临床试验,以证明微创手术同样可应用于选择性宫颈癌的治疗,否则对于宫颈癌只能放弃这一手术路径。

中华医学会妇科肿瘤分会马丁教授牵头做了一项前瞻性非随机对照研究, 对宫颈癌手术进行改良,术中不应用举宫杯,切除阴道不在腹腔镜气腹下进行,保证无瘤。

宫颈癌的手术包括两部分,一部分是淋巴结切除,另一部分是广泛子宫切除。从淋巴结切除开始就要注意无瘤,做到整块切除,不要撕裂,无切割,不挤压,做好隔离。淋巴结切除从髂内到髂外,从髂外到闭孔,进行髂总深淋巴结切除时要特别小心,避免髂内静脉、腰骶干、坐骨神经的损伤。宫颈癌手术最常见的并发症是输尿管瘘,肠瘘、大出血也有,但是不常见。如果静脉分支较粗,可以用血管夹,更加的安全与放心。子宫动脉不要急着断掉,可以保持张力,对后续处理有益。

输尿管隧道的处理是宫颈癌手术中最关键的步骤,输尿管的后方及侧方都是静脉丛,子宫深静脉有很多属支,包括膀胱浅静脉、膀胱中静脉、膀胱深静脉、阴道静脉,每个静脉出血都可能会像泉涌一样,因此对输尿管的解剖,要做到精准掌握,仔细处理。所谓的隧道,其实就是周围的结缔组织和血管包绕,要找到间隙,不要过于靠近阴道和宫旁,一定有无血管区,把输尿管游离开来,如果输尿管不游离开,就无法切除宫旁组织。直肠的游离较输尿管游离简单,游离下腹下神经,处理骶主韧带,进一步游离直肠,寻找直肠阴道间隙,也不要过于靠近阴道,充分游离直肠,切除骶主韧带就会变得简单。切除子宫时,用环扎带勒紧子宫,于远端切掉子宫,还可以经阴式切除子宫,再缝合阴道残端。

关于化疗

化疗是针对妇科恶性肿瘤的治疗手段,必须在组织学确诊为恶性肿瘤的前提下才能实施化疗,除非特别类型的肿瘤(如妊娠滋养细胞肿瘤)。

化疗的种类:

1、 根治性化疗:对化疗高度敏感的妇科恶性肿瘤(如妊娠滋养细胞肿瘤和卵巢恶性生殖细胞肿瘤);

2、 辅助化疗:大多用于手术后,用于消灭残留的微小肿瘤或者亚临床肿瘤,达到缓解,延缓复发,提高生存,如卵巢上皮性癌的患者在肿瘤细胞减灭术后接受化疗;

3、 新辅助化疗:手术或放疗前缩小肿瘤体积,为后续治疗创造条件,如卵巢上皮性癌在肿瘤细胞减灭术前进行的化疗;

4、 巩固行化疗:肿瘤达到临床或病理完全缓解后的补充治疗,目的是强化疗效,预防复发;

5、 姑息性化疗:主要用于复发肿瘤的治疗,目的是控制肿瘤生长,改善生活质量,延长生存。

化疗的适应症和禁忌症

适应症:

1、 对化疗敏感、通过化疗可期望治愈的妇科恶性肿瘤,如恶性滋养细胞肿瘤、部分生殖道恶性生殖细胞肿瘤等;

2、 有化疗指征,需采用包括化疗在内的综合治疗,以期提高治疗效果,预防减缓复发的妇科恶性肿瘤患者,手术前后需辅助化疗者,如卵巢上皮癌;

3、 已无手术和放疗指征的晚期肿瘤患者,或术后、放疗后复发转移患者,姑息治疗和改善生活质量或延长生存。

禁忌症

1、 骨髓储备不足;

2、 中、重度肝肾功能异常者(轻度异常者慎用);

3、 心功能障碍者,不选用蒽环类抗癌药物;

4、 全身一般情况衰竭者;

5、 有严重感染者;

6、 精神病患者不能合作者;

7、 过敏体质者应慎用,对所用抗癌药过敏者忌用;

8、 妊娠合并肿瘤需视孕周、肿瘤性质和所需化疗药物等情况而定。

化疗药物的选择和实施

抗癌药物的分类及妇科常用抗癌药物:烷化剂(Alkylating  Agents)、抗代谢药(Antimetabolites)、抗癌类抗生素(Anticancerous  Antibiaties)、植物碱类(Plant  Alkaloids)、杂类(Miscellaneous)、激素类(Hormones)。

化疗方案选择: 原则为首选疗效肯定而毒副反应轻者; 建议经RCT证实或FIGO/NCCN推荐方案,无诊治规范者,鼓励GCP。

化疗用药原则:1、所用药物需单独应用时确有效果,或已经验证联合有效;2、选用的药物抗癌机制/或作用靶点应用不同; 3、每种药物的毒副作用不完全相同,避免毒性叠加。

化疗方案的选择和实施

1、 剂量:剂量多根据RCT等大量实践制定,不能随意增减剂量;

2、 化疗间隔:根据不同肿瘤生物学特征和药物反应而定,不能随意缩短或延长;

3、 药物浓度和配伍:严格按照药物说明书进行,保证药物稳定性,减少毒副反应;

4、 正确的给药顺序、速度和时间:根据细胞周期、药物作用机制、毒副反应决定输注顺序和速度。

化疗效果评估和毒副反应监测:

化疗前: 1、核对诊断:组织病理学确诊(GTD除外)。2、患者一般状况评估:一般采用COG(美国东部肿瘤协作组)评分,需ECOG≤3。3、详细病史和体格及专科检查。4、必要的血清肿瘤标志物监测。5、影像学检查评估。6、全身脏器功能评估,特殊药物需重点评估特定的脏器功能。

化疗间期:1、监测血常规、肝肾功能;2、记录化疗副反应。III度以上的副反应需要医疗干预;3、因严重不良反应导致下一疗程延期者,需下调化疗药物剂量;4、每疗程前核对所有检查及肿瘤标记物;5、每2至3个疗程全面评估化疗疗效、药物毒副反应程度,决定后续治疗方案或決定何时终止治疗。

化疗中:1、合理使用止吐、预防过敏等辅助药物;2、铂类药物充分水化;3、生命体征监测,警惕过敏反应;4、化疗静脉通道的建立,多疗程化疗建议埋置经外周深静脉导管(PICC);5、防止药物渗漏,一旦发生尽早处理。

关于靶向和免疫治疗

靶向治疗是一种新兴的肿瘤治疗方式,是在分子水平上,应用针对明确生物标记物设计的药物,更有针对性的杀伤肿瘤细胞,其中的部分药物在妇科肿瘤中也取得了一定效果。

免疫治疗也在妇科恶性肿瘤开始了应用。目前在肿瘤领域应用的免疫治疗包括多种方案,如细胞免疫治疗、抗体/细胞因子免疫治疗和肿瘤疫苗等。目前临床研究较多为免疫检查点抑制剂,如细毒T淋巴细胞相关抗原4( cytotoxic T lymphocyte-associated proteIn4,CTLA-4)、程序性死亡受体-1( programmed cell death protein1,PD-1)以及其配体( programmed cell death1 ligand1,PD-L1)的抑制剂。

既往卵巢癌的治疗模式及挑战

既往卵巢癌的治疗模式:手术+化疗、手术+化疗,化疗,化疗……随复发次数增加,PFS&PFI逐渐缩短,铂敏感最终转变成铂耐药,并且化疗累积毒性随每个周期增加;卵巢癌三个70%:70%确诊时处于晚期,70%在一线治疗达到临床缓解后2年内复发,70%生存期不超过5年。卵巢癌独特的基因突变特征,为PARPi的靶向治疗提供机会,卵巢癌患者中,约15%存在胚系BRCA突变,约25%存在肿瘤BRCA突变(包括胚系+体系)。

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PARP抑制剂是最成功的维持治疗方案,目前已经广泛应用于卵巢癌的维持治疗。

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PARPi在卵巢癌中的应用不断向前推进,覆盖更广泛人群。PARPi已贯穿卵巢癌治疗的每个阶段,彻底改变了卵巢癌的治疗模式。

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基于PRIMA、SOLO1、PAOLA-1研究结果,2020年NCCN指南将PARPi纳入卵巢癌一线维持治疗。

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NCCN指南推荐,PARPi是PSR卵巢癌维持治疗的标准方案。

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免疫治疗是目前研究的热点,为晚期肿瘤患者提供治疗新选择。

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肿瘤免疫治疗的分类

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谁来决定T细胞的活化幅度和质量,取决于活化信号和抑制信号之间的平衡,协同抑制信号控制免疫反应在一定的范围内,被称为抑制性免疫检查点,免疫刹车,防治对机体健康组织的损伤。

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免疫检查点抑制剂抗肿瘤的原理:CTLA-4抑制剂作用于T细胞初始阶段,影响T细胞的攒齐活化阶段; PD-1/L1抑制剂作用于T细胞效应阶段,限制T细胞在验证缓解中的免疫应答。PD-1/ PD -L1抑制剂的作用机制:特异性抗PD-1或PD-L1单抗可以与PD-1或PD-L1特异性结合;对PD-L1/PD-1通路进行阻断,减少免疫负性调节作用,促进CD4+T细胞和CD8+T细胞增殖,启动抗CD8+T细胞毒性杀伤溶解作用的能力。

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免疫检查点抑制剂在妇科肿瘤中的获批情况

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如何提高免疫治疗妇科恶性肿瘤的疗效——精准筛查获益人群。通过肿瘤免疫标志物,筛选免疫治疗获益的优势人群。

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妇科肿瘤的MSI-H/dMMR患者:子宫内膜癌中MSI-H/dMMR患者比例相对较高,但卵巢癌、宫颈癌MSI-H/dMMR比例相对较低。

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肿瘤患者TMB越高,患者免疫治疗疗效越好。

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如何提高免疫治疗妇科恶性肿瘤的疗效——联合其他药物。免疫治疗妇科肿瘤的发展方向,联合化疗/放疗、免疫检查点抑制剂、抗血管生产药物、PARP抑制剂。

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妇科恶性肿瘤靶向及免疫治疗的未来

1、 联合治疗:联合传统治疗方法化疗/放疗、联合靶向治疗、贝伐单抗、PARP抑制剂。

2、 精准治疗:根据疗效预测标志物确定获益人群,逆转原发与获得性耐药。

3、 平衡利弊:临床疗效vs不良反应,临床获益vs费用。

小结

1、强调遵循指南与规范、根据不同的肿瘤类型与期别选择合适的治疗方法,肿瘤治疗应将患者的治疗有效性与安全性放在首位,任何以牺牲患者利益为代价的手段都是不可取的;

2、无论初次手术还是复发后手术,卵巢癌患者手术R0切除是决定预后最重要的因素;

3、无瘤观念及无瘤操作是微创手术的生命线,否则微创将给患者带来巨创并危及生命。宫颈癌微创手术的安全性,在获得新的高级别证据之前,需引起高度重视;

4、靶向及免疫治疗等新的治疗方法出现,给部分难治性患者带来了希望,但患者的选择及药物的应用还需进一步规范。

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