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NO.89 女子6年内3次怀孕却反复流产,问题出在哪里?
2021-11-04
作者:张三李四
来源:上海市第一妇幼保健院
浏览量:465

病例展示

患者情况:

 

患者,24岁,因“3次自然流产史,要求明确病因”来上海市第一妇婴保健院生殖免疫科门诊就诊。初次就诊我院时间为2019年10月。

 

现病史:患者婚后性生活正常,妊娠相关情况如下:

 

第一次怀孕:2014年自然妊娠,孕48天有胚芽无胎心,行药物流产,未做胚胎染色体检查,孕期保胎用药:孕酮及HCG针剂。

第二次怀孕:2017年自然妊娠,孕55天胎心消失,行人工流产,未做胚胎染色体检查。孕期保胎用药:孕酮及HCG针剂。

 

第三次怀孕:2019年9月自然妊娠,孕76天胎心消失,行药物流产,绒毛芯片送检,结果提示:7号染色体长臂(q31.33q36.3)存在约33.6Mb缺失,15号染色体长臂部分(q21.3q26.3)存在约47Mb重复。孕期保胎用药:孕酮、肝素及保胎丸。

 

三次怀孕孕期均无有毒有害物质及放射线接触史。

 

目前拟继续自然备孕,但外院检查没有发现明确病因,患者本人惧怕再次妊娠的流产风险,要求来我院进一步明确诊治方案。

 

月经史14岁初潮,8/28-30天,无痛经史,2012年以后自觉月经量较前减少50%。

 

婚育史:非近期结婚,0-0-3-0

 

既往史2+年前外院诊断为甲减,优甲乐治疗中,自诉近期甲功正常;否认其他慢性病及传染病史,否认手术史、过敏史,否认遗传病家族史等。

 

家族史:身高:157cm,体重:75kg,BMI:30.42kg/m2

 

妇科检查:无殊。

 

辅助检查

遗传因素:女方:46,XX;男方:46,XY

 

解剖因素:2019年10月TCT+HPV均正常,妇科超声未见异常

 

免疫因素:淋巴细胞亚群正常、自身抗体正常、lgG/A/M均正常   

 

血凝因素:同型半胱氨酸6.6umol/l、 D二聚体 0.40mg/l 、血小板聚集:60.75%

 

内分泌因素:促甲状腺素:3.849mIU/L、抗甲状腺过氧化物酶抗体39.3IU/ml;

 

胰岛素释放:10.11-43.99-95.6-52.41-62.52uIU/mL;

 

OGTT:4.8-9.6-10.8-8.7-7.7mmol/l

 

其他:25OHVD:21.1nmol/l ↓、VB12:159pg/ml↓,叶酸:10.79ng/ml,甘油三脂1.84mmol/l↑、总胆固醇5.27mmol/l

 

诊治经过

初步诊断:

复发性流产-3、肥胖、胰岛素抵抗、糖耐量异常、维生素缺乏

初步治疗方案:

1、告知不能排除夫妻染色体异常可能,建议夫妻双方染色体重新进行高分辨率核型分析;

 

2、饮食结构调整,增肌减脂运动,控制体重,多晒太阳。

 

3、用药:

 

①改善胰岛素抵抗及血糖:二甲双胍500Mg,早中晚各一粒,随餐口服。

 

②改善维生素缺乏状态:钙片600mg 每天一粒,口服+爱乐维 每天一粒,口服。

 

后续诊疗经过:

 

完善检查:

 

女方染色体结果(高分辨率核型分析):46,XX,t(7;15)(q32;q22.1)

 

男方染色体结果(高分辨率核型分析):46,XY

 

补充诊断:女方染色体平衡易位

 

治疗建议:遗传咨询后选择备孕方式,当前糖耐量异常和胰岛素抵抗同时进行治疗随访。

 

患者去向:患者遗传咨询后,选择三代试管,就诊于生殖中心。

 

病历分析

知识点1:胚胎染色体与复发性流产的关系

虽然有研究认为,偶发自然流产多与胚胎染色体异常有关,随着流产次数的增加,胚胎染色体异常的发生率逐渐下降[1],但胚胎染色体异常仍是早期复发性流产最主要的原因。有研究发现,复发性流产患者自然流产组织检测后高达67% 的胚胎染色体异常,并且常规复发性流产病因学筛查,结合自然流产组织绒毛染色体核型分析可以解释约90%的自然流产。因此,胎停后检查胚胎染色体,可以有助于明确胎停的原因是胚胎染色体问题还是母体存在问题,对指导流产夫妇再次妊娠有重要意义。

如果胚胎染色体异常,需要进一步检查父母双方染色体是否存在异常。对于染色体异常的夫妻给予恰当的遗传咨询及生育指导,能够显著改善此类患者的妊娠结局。如果胚胎染色体检查结果正常,可能是母体自身的问题,就需要系统而全面筛查流产原因。如果前期夫妻双方已经明确找出病因,并进行了积极治疗,万一还是不可避免发生流产、胎停,查出胚胎染色体也是正常,说明用药时间点或剂量等还需重新调整,因此,再次说明每一次胎停后胚胎染色体检查很重要,它决定着再次妊娠时医生临床决策的调整。

2016中国年复发性流产诊治的专家共识、2017年欧洲复发性流产诊治指南,以及2020年中国自然流产诊治中国专家共识,均建议对复发性流产夫妇外周血及其流产物行染色体核型分析。据文献报道有复发性流产史的夫妇双方染色体异常的发生率比一般群体高出10倍多,约占1.9%-3.5%,夫妇一方为平衡易位携带者是造成流产的重要原因之一。平衡易位是人群中最多见的一类染色体结构异常,发生率约为 1/500-1/200。这种表型正常的携带者,在形成配子的过程中,同源染色体片段互相配对,在第1次减数分裂期形成相互易位的四射体,在理论上可形成18种类型的配子,如与正常配子结合,则有88.9%(16/18)的胚胎为部分重复或缺失而发生早期流产;5.6%(1/18)为正常胚胎,5.6%(1/18)为平衡易位携带者,此部分胎儿出生后将来可能也会出现生育困难的问题。

外周血染色体核型分析技术已成为细胞遗传学研究的基础。分子遗传学的一些检测手段 如比较基因组杂交、高通量测序等,尽管使疾病的检测手段更加丰富,但并不能发现所有的遗传问题。染色体核型分析有其不可替代的应用领域。按国际标准常规分析外周血染色体结构异常,染色体G显带需要达到 500~550条带,而在我国外周血染色体常规G显带标准为320~400条带,甚至有的单位320条带水平也达不到,在这样显带标准下会造成很多染色体结构异常的误诊和漏诊。最新的研究证实分子遗传学结合常规核型检测可以将复发性流产患者染色体异常的检出率提高至10%左右[2]

分析点1:该患者3次胎停,前2次都没有进行胚胎染色体检查,第3次胎停才进行胚胎染色体的检查,结果发现:7号染色体长臂(q31.33q36.3)存在约33.6Mb缺失,15号染色体长臂部分(q21.3q26.3)存在约47Mb重复。非常符合染色体平衡易位的遗传特点,但是既往夫妻双方染色体核型结果是正常的,强烈建议患者进行高分辨染色体核型分析,排除漏诊的可能性。结果证实:女方是7号和15号染色体平衡易位,46,XX,t(7;15)(q32;q22.1)。再次提示:每次胎停后进行胚胎遗传学检测的重要性,为患者再次妊娠提供明确的指导,避免保胎治疗的盲目性。

 

知识点2:肥胖与妊娠的关系

肥胖的定义是BMI≥ 28 kg/m2[3],肥胖是一种全身性疾病,妊娠前肥胖是复发性流产的独立危险因素,肥胖者发生早孕期流产的概率约是正常体质量女性的两倍[4]。妊娠前肥胖是妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病明确的独立危险因素。妊娠前肥胖使孕妇在妊娠期和产后发生血栓性疾病的风险增加约1.4-5.3倍[5]。妊娠前肥胖还容易增加胎儿先天性畸形的发生,其子代远期发生肥胖及代谢功能障碍风险显著增加,免疫系统疾病或感染性疾病的风险增加。

 

分析点2:该患者BMI=30.42kg/m2,可以诊断为肥胖。告知患者肥胖的危害,特别是与妊娠的关系,让患者对肥胖有充分的认识。即使选择三代试管助孕,肥胖管理也应贯穿始终,才能提高妊娠成功率。所以我们建议患者调整饮食结构,制定减少热卡的健康饮食计划、主动的中高强度有氧运动,体重减少5-10%以后再备孕。

 

知识点3:胰岛素抵抗与妊娠的关系

胰岛素抵抗是代谢综合征多种疾病的中心环节, 包括糖耐量异常,II型糖尿病,高血压,冠心病,中心型肥胖及脂类代谢紊乱等。近些年来,越来越多的研究表明胰岛素抵抗不仅引起代谢障碍,对生殖功能也产生重要影响,它与女性生育力降低、流产风险增高有关。

相关文献表明,胰岛素抵抗可以导致雄激素分泌增加,导致黄体功能不全,子宫内膜异常,排卵障碍,雌孕激素紊乱,会导致不孕及流产;胰岛素抵抗可以使孕早期免疫抑制性糖蛋白浓度降低,糖蛋白对胚胎具有免疫保护作用,从而削弱糖蛋白对胚胎免疫保护作用,削弱其抑制子宫内膜对胚胎的排斥反应作用;胰岛素抵抗也可以引起纤溶酶原抑制物激活物1活性上调,导致低纤溶状态,母胎界面血栓形成,影响胎盘血供,使滋养层发育不良[6];使胰岛素样生长因子结合蛋白-1的浓度降低,不利于囊胚在母胎界面处的粘附过程,致使流产风险增加;还有研究提出,胰岛素抵抗可以导致高同型半胱氨酸血症,从而损伤血管内皮细胞,比如蜕膜和绒毛膜血管的早期损伤,会干扰胚胎的着床,高同型半胱氨酸血症有很强的促凝作用可以促进动脉管壁纤维蛋白沉积和附壁血栓的形成,影响胚胎血供;胰岛素抵抗可以导致糖代谢紊乱,使卵母细胞中线粒体酶活性和抗氧化应激能力低下,导致卵母细胞质量下降[7]

胰岛素抵抗的治疗方法主要是生活方式干预及药物治疗。生活方式干预是最基础治疗方案,包括低脂饮食,加强锻炼,减重。药物治疗是给予胰岛素增敏剂二甲双胍,以改善胰岛素敏感性。

 

分析点3:患者胰岛素释放:10.11-43.99-95.6-52.41-62.52uIU/mL; OGTT:4.8-9.6-10.8-8.7-7.7mmol/l。诊断为胰岛素抵抗、糖耐量异常。胰岛素抵抗及糖耐量异常影响卵子质量,子宫内膜容受性,对早孕期胎盘滋养层细胞也有直接毒性作用等,所以即使患者选择三代试管助孕,同样可能影响移植成功率及妊娠结局,故建议取卵前纠正胰岛素抵抗,给予患者二甲双胍500Mg,早中晚各一粒,随餐口服,改善胰岛素敏感性。

 

综上,胎停后流产物的遗传学检测对复发性流产患者再次妊娠的诊疗起关键作用;对复发性流产患者的病因应该进行全面评估,不能顾此失彼。

 

【参考文献】

1. 复发性流产诊治的专家共识. 中华妇产科杂志, 2016. 000(001): p. 3-9.

2. Dong, Z., et al., Genome Sequencing Explores Complexity of Chromosomal Abnormalities in Recurrent Miscarriage - ScienceDirect. American Journal of Human Genetics, 2019.

3. 中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识编写委员会, 中国超重/肥胖医学营养治疗专家共识(2016年版). 糖尿病临床, 2016. 10(10).

4. Marcelo, B., et al., Obesity and recurrent miscarriage: A systematic review and meta-analysis. The journal of obstetrics and gynaecology research, 2018.

5. Morgan, E.S., et al., Maternal obesity and venous thromboembolism. International Journal of Obstetric Anesthesia, 2012. 21(3): p. 253-263.

6. Xiang, H.F., [Association between recurrent miscarriages and insulin resistance: a meta analysis]. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 2012. 47(12): p. 915-919.

7. 唐露, et al., 胰岛素抵抗对辅助生殖助孕结局影响的研究进展. 中华生殖与避孕杂志, 2021. 41(01): p. 75-78.

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