PARP抑制剂的临床应用
PARP抑制剂是存在同源重组缺陷（HRDs）癌症患者先进的治疗手段。HRD在某些类型的卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌中很常见，尤其是与有害的BRCA1/2胚系突变相关的癌瘤，其原因是BRCA1/2基因产物参与了同源重组过程。
自2014年以来，欧洲药品管理局（EMA）和美国食品药品监督管理局（FDA）陆续批准PARP抑制剂用于临床，对某些类型肿瘤的疗效有目共睹。PARP抑制剂是一种口服药物，当与标准细胞毒性药物联合使用时，由于骨髓毒性，通常作为单一药物使用。新诊断的晚期卵巢癌或复发性卵巢癌，手术和铂基化疗获得完全或者部分缓解者，可以使用PARP抑制剂作为维持治疗。复发性卵巢癌的维持治疗有可能无限期地持续运用，只要无疾病进展的迹象或出现不可接受的毒性。PARP抑制剂治疗的长期获益病例已经不断有报道。
PARPi的毒副作用
在随机对照试验（RCT）中与PARP抑制有关的主要常见不良事件主要是血液学毒性，但通常短暂，发生在前3个月，并且通过支持治疗或暂时停药或调整剂量得到很好地控制，不太可能危及生命。然而，在PARP抑制剂治疗期间或之后罕见发生的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病，却是所观察到的令人忧心忡忡的不良事件。尽管在随机对照试验安慰剂组或对照组病例中，也出现骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病患者，但往往是发生于存在导致严重不良事件高危因素的患者。因此，PARP抑制剂是否会导致骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病风险增加，一直未得到证实。
最近，Pierre-Marie Morice及其同事在《柳叶刀血液学》杂志上发表的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病患者治疗PARP抑制剂：随机对照试验的安全性Meta分析和世卫组织药物警戒数据库的回顾性研究一文，通过系统性综述和安全Meta分析评估与PARP抑制剂相关的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险，并描述世卫组织药物警戒数据库（WHO’s pharmacovigilance database VigiBase）中报告的PARP抑制剂相关骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病病例的临床特征。这是首次大规模的涉及与PARP抑制剂相关的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险增加分析研究。
该文分析了28项可获得不良事件的RCTs（18项为安慰剂和10项为非安慰剂RCTs），PARP抑制剂组5693例，对照组3406例。涉及几种不同癌症类型和不同PARP抑制剂。18项安慰剂随机对照试验（n=7307例患者）的数据显示，与安慰剂对照相比较，PARP抑制剂增加骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险（Peto OR 2.63 [95% CI 1.13-6.14]，p=0.026；异质性指数I²=0%，χ²p=0.91）。在安慰剂对照的随机对照试验中，使用PARP抑制剂患者骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病总的发生率分别为0.73%（95% CI 0.50-1.07；I²= 0%，χ²p = 0.87）和0.47%（0.26-0.85；I²=0%，χ²p =1.00）；4533例患者中有21例发生严重不良事件，安慰剂组中2774名患者发生3例严重不良事件。在所有随机对照试验（安慰剂对照和非安慰剂对照）中，使用PARP抑制剂的患者骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的发生率为0.83%（0.59-1.15；I²=0%，χ²p=0.84）；对照组的0.66%（0.41-1.05；I²= 0%，χ²p = 1.00）；5693例患者中有26例严重不良事件，3406例患者中的5例严重不良事件。
发生骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病高危因素
针对安慰剂RCT的亚组分析无法识别发生骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的重要危险因素，包括是否存在有害BRCA1/2胚系突变，PARP抑制剂的使用时间，既往治疗情况以及曾经使用过的药物等因素，尽管8项（占比44.4%）安慰剂RCT使用了奥拉帕利。
在长期疗效、耐受性和整体生存分析的一项RCT中，报告两例奥拉帕利维持组的迟发性全细胞减少事件，随后分别发展为骨髓增生异常综合征和致死性急性髓系白血病（安慰剂组无全细胞减少）。
在现实世界的药物警戒队列中，最常见的与骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病诊断相关的血细胞减少是贫血，其次是血小板减少、中性粒细胞减少和全血细胞减少。美国FDA和EMA说明书和RCT研究方案在开始使用PARP抑制剂之前和使用之后每个月进行全血液计数监测。如果在剂量调整后28天患者还没有恢复或持续的血细胞减少，除了每月监测外，还必须进行深入检查，包括骨髓分析和血液样本的细胞遗传学检查，并考虑是否停用PARP抑制剂。如果确诊骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病或继发癌，则必须停用PARP抑制剂。
骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病临床特征
Morice及其同事利用世卫组织药物警戒数据库（VigiBase）报告真实世界的药品上市后监测数据。确认178例骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病与PARP抑制剂使用相关，其中前者为99例，后者为79例。在有可用数据的情况下，中位治疗时间为9.8个月（IQR3.6-17.4；n=96）。根据58例病例的数据，从首次药物接触到诊断骨髓增生异常综合征和急性骨髓性白血病的潜伏期为0.6个月到66.8个月（中位数为17.8个月[IQR 8.4-29.2]）。骨髓增生异常综合征发生的中位时间为17.8个月（IQR 8.6-27.9），急性髓性白血病发生的中位时间为20.6个月（8.4-29.7）。有意思的是，在第一次接触病例的任何时间段均未能观察到明显的峰值或聚集情况。发展为骨髓增生异常综合征和急性骨髓性白血病的患者中位随访时间短，为5.6个月（IQR 3.2-9.5；n=34例，即34例有可用数据），中位暴露时间为9.8个月。
该研究结果与PAOLA-1的案件报告一致，其中两名接受奥拉帕利治疗6.9个月和12.4 个月的妇女（无BRCA突变）在治疗停止后13.7个月和6.0个月出现急性髓系白血病。遗憾的是，尚缺乏其他RCT的与潜伏期相关的数据。
与PARPi使用相关的晚发的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病，其发生却比常规化疗药物所描述的时间要短。一项基于监测、流行病学和最终结果（SEER）计划的记录和系统的长期随访（2000-13）的研究报告称，在32662名卵巢癌患者中，113人（0.3%）出现与治疗相关的骨髓增生异常综合征，其平均潜伏期为5.3年，急性髓系白血病平均潜伏期为4.5年。在先前接受烷化剂治疗的乳腺癌患者中，骨髓增生异常综合征潜伏期为5.1年，急性髓系白血病为3.8年。
在确诊的与治疗相关的1619例骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病，SEER研究报告总生存率中位数为7个月，1270例（78%）患者死亡。在VigiBase骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的病例中，诊断的中位年龄为64岁，类似于已发表的数据；然而，在104例患者中，近一半患者死亡（47例[45%]）有可用的结果；与骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病有关或无关）；与先前的研究相比，由于诊断后随访时间短（34例有可用数据者为5.6个月），这些结果可能被低估。
胚系BRCA1/2、TP53或PALB2突变等遗传因素与严重血液学毒性关系
有研究人员曾假设，卵巢癌或乳腺癌患者的胚系BRCA1/2、TP53或PALB2突变等遗传危险因素与治疗相关的骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病有关。然而，迄今为止，PAOLA-1试验的结果奥拉帕利组（BRCA野生型患者4例骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病，BRCA突变患者1例）和ARIEL-3试验鲁卡帕利组（BRCA野生型患者1例，BRCA突变患者2例）似乎不支持这一假设。此外，Morice等人研究的亚组分析显示，在局限于BRCA1/2突变携带者的试验和对所有患者开放的试验之间，骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险没有显著差异。需要基于个人患者数据和来自一线维持RCT的长期随访数据的分析以充分理解和证实或否定这些初步结果。
由此可见，Morice及其同事的研究表明，PARP抑制剂增加骨髓增生异常综合征和急性骨髓白血病的风险，尽管meta分析发现总发病率并不高（<1%），但可能是低估了的数据。出现严重不良反应的风险可能因药物不同而有所差别，因为不同的PARP抑制剂具有不同的药理特性、毒性以及与PARP酶结合的亲和力。PARP抑制剂在BRCA1/2突变携带者中使用更为普遍，但似乎发病风险并没有增加却又是令人欣慰的事实。一般认为骨髓增生异常综合征和急性骨髓白血病是晚期毒性，然而，临床医生需要意识到，即使短暂的药物暴露，换言之在开始使用PARP抑制剂后不久，也会出现这一严重的不良反应。当务之急仍然是就这种罕见但危及生命的PARP抑制剂使用毒副作用给患者提供专业咨询，并适当监测和掌握血液学变化趋势。目前缺乏预测发生严重毒副作用的可靠。
此外，当PARP抑制剂与非细胞毒性药物（如血管内皮生长因子抑制剂、免疫检查点抑制剂和其他药物）联合使用时，发生骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的风险是否有所不同？也需要在得到数据后加以研究。PARP抑制剂适应症不断扩大，随着时间推移新诊断上皮性卵巢癌患者一线治疗中应用PARP抑制剂作为维持治疗的病例在增加，如此一来在这种类型的原发肿瘤治愈的可能性存在之时，咨询和监控就显得尤为重要了。
总之，髓增生异常综合征和急性骨髓白血病发生率可能被低估；发病时间可能更早；有可能与用药的时间长短、剂量无关；无明确的预测因素；死亡率高，一线使用更应谨慎，因为大家都在期望，一线用PARP抑制剂能够治愈部分上皮性卵巢癌患者。
【主要参考文献】
Morice PM, Leary A, Dolladille C, Chrétien B, Poulain L, González-Martín A, Moore K, O'Reilly EM, Ray-Coquard I, Alexandre J. Myelodysplastic syndrome and acute myeloid leukaemia in patients treated with PARP inhibitors: a safety meta-analysis of randomised controlled trials and a retrospective study of the WHO pharmacovigilance database. Lancet Haematol. 2021 Feb;8(2):e122-e134. doi: 10.1016/S2352-3026(20)30360-4. Epub 2020 Dec 18. Erratum in: Lancet Haematol. 2021 Feb;8(2):e105. PMID: 33347814.
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