妇科三大恶性肿瘤（宫颈癌、子宫内膜癌及卵巢癌）在全球女性新发恶性肿瘤中约占14.4%，在中国约占12.6%，是严重威胁女性健康的重大疾病。骨髓抑制为抗肿瘤治疗常见不良反应，而血小板减少症是其中最常见的剂量限制性毒性之一。妇科肿瘤治疗过程中，肿瘤治疗相关血小板减少症（CTIT）发生率较高。CTIT可升高出血风险，严重时需输注血小板，进而延长住院时间、增加医疗费用，并导致化疗药物剂量强度下降、治疗周期延迟，最终影响抗肿瘤疗效与患者生活质量，造成不良预后。

1.1.1 定义及分级

CTIT是指由抗肿瘤治疗引起的血小板生成减少、破坏增加或分布异常，临床定义为外周血血小板计数低于100×10⁹/L。

血小板减少程度的具体分级标准，参照美国国家癌症研究所常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0版（表2）。 

1.1.2 诊断及鉴别诊断

多种疾病或治疗相关因素，可通过影响血小板的生成、破坏、消耗及分布等环节，诱发血小板减少症（表3）。肿瘤治疗相关血小板减少症（CTIT）的诊断，需结合患者血小板计数的动态变化及肿瘤治疗史，在详细采集病史的基础上，结合体格检查与辅助检查结果，排除其他非肿瘤治疗相关的致血小板减少因素后，方可明确诊断。

全面且有针对性的病史采集与体格检查，有助于明确血小板减少症的病因。病史采集时，除需明确血小板减少的持续时间、严重程度及出血表现外，还应系统询问既往史、用药史、饮酒史、妊娠史及家族史等，全面梳理与血小板减少相关的关键线索。体格检查重点评估出血征象，同时留意是否存在脾大、面部红斑、关节肿痛等表现。在病史与体格检查基础上，应合理选择辅助检查。外周血检查是血小板计数的主要手段。除血小板计数外，血小板形态学及免疫学相关检查对病因鉴别具有参考价值，检测血小板相关抗体有助于进一步区分诊断。骨髓检查适用于病因不明或怀疑合并原发性血液系统疾病的患者。

CTIT的诊断流程主要包括：确认患者存在可引发血小板减少的抗肿瘤治疗史，分析血小板减少的变化模式（包括发生时间、具体数值、恢复规律等）是否与所用治疗方案的典型表现相符，进行必要的鉴别诊断，评估出血风险及临床症状，最终依据严重程度分级，制定个体化的治疗与监测方案。

妇科肿瘤相关治疗，包括化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗等，均可能引发血小板减少症。其发生风险与患者自身因素、肿瘤特点及治疗方案密切相关。CTIT的主要发生机制包括血小板生成减少、血小板破坏增加及血小板分布异常（表4）。

根据是否由免疫机制介导，可进一步分为两类：

1.非免疫介导型：主要因抗肿瘤治疗对骨髓巨核细胞或血小板产生直接毒性作用，造成血小板生成障碍或破坏增多，该类型多呈剂量依赖性与时间依赖性。

2.免疫介导型：由异常免疫机制介导血小板破坏增加，进而导致血小板减少。

1.2.1 化疗相关血小板减少症

血小板减少症的发生时间与严重程度受多种因素影响，包括化疗药物种类与剂量、是否联合用药、患者个体特征及化疗周期等。一项纳入15521例化疗实体瘤患者的大型研究显示，3个月内血小板减少症发生率为13%，其中3级占4%，4级占2%。接受吉西他滨或铂类为基础化疗的实体瘤患者，血小板减少症发生率（分别为14.8%、13.5%）显著高于蒽环类或紫杉类方案（分别为9.3%、6.5%）。多数化疗方案首次出现血小板减少症的中位时间为化疗后1～2周；而在多数肿瘤类型中，铂类为基础方案首次发生血小板减少症的中位时间则超过2周。

妇科恶性肿瘤常用化疗方案多为铂类联合方案，因此CTIT发生率相对较高，尤其在卡铂联合吉西他滨治疗时，3级及以上血小板减少症的发生率可超过30%（表5）。 

1.2.2 放疗相关血小板减少症

放疗是妇科肿瘤的重要治疗手段，尤其常用于子宫内膜癌与宫颈癌。骨髓是人体最大的造血器官，红骨髓主要负责生成红细胞、粒细胞、血小板及部分淋巴细胞。成人红骨髓多分布于颅底骨、胸骨、肋骨、肩胛骨、脊柱及髂骨等部位。盆腔放疗常可引发血小板减少症，可能导致放疗中断、剂量下调，并增加出血风险，进而影响治疗效果与患者安全。妇科肿瘤放疗相关CTIT发生率低于化疗，但在同步放化疗时发生风险显著升高。目前国内外针对放疗所致血小板减少症的研究多为小样本研究，整体证据等级较低。

1.2.3 靶向治疗和免疫治疗相关血小板减少症

靶向药物、免疫检查点抑制剂等抗肿瘤药物在妇科肿瘤治疗中的应用日益广泛，这类药物所致血小板减少症的发生机制与化疗药物存在差异。特别是免疫检查点抑制剂，并非通过骨髓抑制引发血小板减少，因此其临床管理策略更为复杂，需要临床医师予以重视。

1.2.3.1 靶向治疗相关血小板减少症

靶向药物的不良反应主要分为在靶效应与脱靶效应两类。在靶效应是指靶向药物在抑制肿瘤靶点的同时，不可避免地抑制了正常组织中相同靶点的功能，进而引发不良反应，该类反应多可通过减量得到控制。目前，靶向药物相关血小板减少症的临床管理以暂停用药和剂量下调为主要策略，后续治疗方案则根据血小板恢复情况及是否再次发生血小板减少进行调整。

在妇科肿瘤靶向治疗中，较易引发CTIT的药物为多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂。PARP1在巨核细胞谱系中表达，并对造血干细胞具有调控作用。PARP抑制剂可通过抑制PARP1，进而减少血小板生成。PARP抑制剂相关血小板减少症的发生率为8%～70%，其中3～4级血小板减少症的发生率为1%～34%（表6）。 

贝伐珠单抗可能引发发生率较低但较为严重的急性免疫性血小板减少症。血清血小板抗体检测提示，患者体内存在抗糖蛋白Ⅱb抗体，经糖皮质激素及对症支持治疗后可有效缓解，表明贝伐珠单抗所致CTIT的机制可能与免疫反应相关。

抗体偶联药物（ADC）通过将小分子细胞毒性药物与单克隆抗体相连接，利用抗体对靶标的特异性识别，实现细胞毒性药物向肿瘤细胞的定向递送，在精准杀伤肿瘤细胞的同时降低全身毒性。ADC相关血小板减少症的管理原则与化疗所致血小板减少症基本一致。

1.2.3.2 免疫治疗相关血小板减少症

免疫检查点抑制剂（ICI）在发挥正向免疫调节作用的同时，也可引发全身多器官、多组织的免疫相关不良反应，其中免疫性血小板减少症（ITP）相对少见。与放化疗多直接损伤骨髓、靶向药物通过靶点影响造血功能不同，ICI相关血小板减少症多由继发自身免疫反应导致。文献报道其发生率为0.2%～2.8%。一项纳入86467例接受ICI治疗患者的大型多中心回顾性研究显示，共有214例（0.25%）发生ITP，独立危险因素包括基线血小板计数偏低、ICI联合治疗、肿瘤Ⅳ期及合并其他免疫相关不良事件。ITP中位发病时间为启动ICI治疗后8周，血小板计数中位最低值为41×10⁹/L。在76例重启ICI治疗的患者中，23例（30.3%）再次发生ITP。

妇科肿瘤治疗多采用联合治疗方案，因此CTIT发生率相对较高（表5、6）。不同抗肿瘤治疗方式与药物引发CTIT的机制各不相同，可涉及血小板生成、破坏及分布异常等多个环节。

对于接受化疗联合免疫治疗的患者，一旦出现血小板减少，需仔细鉴别其病因为免疫相关因素还是化疗所致，从而为后续治疗策略的制定提供依据。

CTIT的治疗目的主要包括：提升抗肿瘤治疗期间血小板计数的最低值，缩短CTIT持续时间，减少或避免血小板输注，从而有效预防出血事件；同时避免因CTIT造成抗肿瘤治疗延迟或剂量强度下降。

在CTIT治疗决策中，病因评估是治疗决策的基础，准确判断患者的出血风险及出血程度是选择适宜治疗措施的重要依据［世界卫生组织（WHO）出血分级标准见表7］

CTIT的主要治疗措施包括血小板输注及促血小板生成因子治疗。临床常用促血小板生成药物主要有：重组人血小板生成素（rhTPO）、重组人白介素-11（rhIL-11）、血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）以及咖啡酸片等。血小板减少症的处理流程可分为：化疗相关血小板减少症处理流程（图1）、PARP抑制剂相关血小板减少症处理流程（图2）及免疫治疗相关血小板减少症处理流程（图3）。

2.2.1 输注血小板 

血小板输注是纠正重度血小板减少症最为迅速、有效的治疗手段，可显著降低严重出血风险及相关死亡率。血小板减少症患者若出现活动性出血，多数情况下应立即予以血小板输注，将血小板计数维持在＞50×10⁹/L以上；若为中枢神经系统出血，则需将血小板计数维持在＞100×10⁹/L以上。

目前尚无理想的预测自发性出血的手段，即便血小板计数＞50×10⁹/L，患者仍存在出血风险。对血小板计数处于（5~50）×10⁹/L的患者，需结合临床表现及相关危险因素综合制定血小板输注策略。美国血液和生物治疗促进协会（AABB）与国际输血医学指南协作组（ICTMG）联合发布的2025年版《血小板输注指南》建议：对接受化疗、无出血表现的非增殖性血小板减少症患者，当血小板计数＜10×10⁹/L时，强烈推荐输注血小板；若患者合并炎症、感染、发热或肿瘤坏死等情况，出血风险升高，可将血小板输注阈值适当提高至20×10⁹/L。

异体血小板在体内代谢清除较快，疗效维持时间仅3～5天，且输注伴随多种潜在风险：包括血源传播性疾病感染风险（如艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎等）、各类输血不良反应及输血后紫癜等。此外，同种异体免疫反应可诱导产生血小板抗体，进而引发血小板输注无效。

除规范血小板输注外，促血小板生长药物是治疗CTIT的重要手段。

2.2.2 促血小板生成药物

促血小板生长药物主要包括rhTPO、rhIL-11和TPO-RA。中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）已批准rhTPO和rhIL-11用于化疗所致血小板减少症。长期以来，CTIT可用的治疗手段较有限。近年来，TPO-RA在CTIT治疗的临床研究数据不断积累，显示出一定的临床疗效。此外，咖啡酸片等药物也已获批用于血小板减少症（表8）。

2.2.2.1 重组人血小板生成素

2.2.2.1.1 机制

血小板生成素（thrombopoietin，TPO）是体内调控巨核细胞生长与分化的关键内源性细胞因子，可作用于巨核细胞生成的全过程，包括促进巨核祖细胞增殖、诱导多倍体巨核细胞发育与成熟，进而提升血小板数量。重组人血小板生成素（rhTPO）系采用基因重组技术，在中国仓鼠卵巢细胞中表达并经纯化获得的全长糖基化血小板生成素，其升高血小板的药理作用与内源性血小板生成素基本一致。

2.2.2.1.2 临床研究疗效分析

一项回顾性研究分析了重组人血小板生成素（rhTPO）用于妇科恶性肿瘤患者化疗所致血小板减少症（血小板计数＜80×10⁹/L）的疗效及安全性。该研究将20例接受rhTPO治疗的患者设为治疗组，10例未使用rhTPO的患者设为对照组。结果显示，治疗组血小板回升并恢复至正常水平的平均时间为（10.5±4.9）天，显著短于对照组的（21.4±8.6）天（P<0.001）。

另一项临床观察探讨了rhTPO治疗同步放化疗肿瘤患者血小板减少症的效果：38例患者（含9例宫颈癌）在同步放化疗后出现血小板计数＜50×10⁹/L，经rhTPO治疗后，血小板降至最低值的时间为（5.2±1.9）天；其中胸骨及骨盆照射体积≥50%的患者，血小板恢复正常所需时间更长；血小板计数回升至≥75×10⁹/L、≥100×10⁹/L的平均时间分别为（6.1±2.4）天和（7.9±2.5）天。该研究提示，rhTPO可有效减轻同步放化疗所致血小板减少的严重程度，缩短其持续时间，加速血小板恢复。

2.2.2.1.3 不良反应及注意事项

rhTPO总体安全性良好，不良反应发生率较低，偶可出现发热、肌肉酸痛、头晕等症状，通常无需特殊处理，可自行缓解；个别症状显著者可给予对症支持治疗。CITⅢ期临床试验中未观察到严重不良反应。对74例患者进行治疗周期内抗体动态监测发现，3例患者（4%）在给药后第21天及第28天血清中检出低滴度（1∶5）非中和性抗rhTPO抗体，且该抗体并未对rhTPO提升血小板的疗效产生明显影响。

血小板计数过度升高可能增加血栓形成及血栓栓塞事件风险，因此使用rhTPO治疗时，不宜追求将血小板计数提升至正常范围以上。对血小板应答不佳或无法维持疗效的患者，应积极排查潜在原因，如产生rhTPO中和抗体、合并骨髓纤维化等。此外，TPO受体激动对造血细胞的刺激作用，可能增加恶性血液病发生风险。用药期间应定期监测血常规，建议隔日一次，严密观察血小板计数变化，达到目标值后需及时停药。在用药前、治疗过程中及停药后随访阶段，均应监测包含血小板计数与外周血涂片在内的血常规。用药前需完善外周血分类检查，建立红细胞、白细胞异常形态的基线水平，停药后应定期监测至少两周。

2.2.2.2 rhIL-11

2.2.2.2.1 机制

重组人白介素-11（rhIL-11）是通过基因重组技术制备的促血小板生成因子，可直接刺激造血干细胞及巨核祖细胞增殖，诱导巨核细胞成熟与分化，促进体内血小板生成并提升血小板计数，对血小板功能无显著影响。

2.2.2.2.2 临床研究疗效分析

一项多中心、随机、安慰剂对照研究纳入93例化疗所致严重血小板减少症并接受过血小板输注的肿瘤患者（其中包含5例卵巢癌患者），以评价rhIL-11的治疗效果。所有患者在上一化疗周期中均因血小板最低值≤20×10⁹/L（20000/μL）接受了血小板输注，研究期间继续按原剂量行化疗。患者随机分为安慰剂组与rhIL-11组，于化疗后第1天起每日皮下注射给药1次，连续14～21天。结果显示，在可评估的27例rhIL-11 50μg/kg剂量组患者中，8例（30%）无需再次输注血小板；而安慰剂组27例患者中仅1例（4%）免于血小板输注，差异具有统计学意义（P<0.05）。

另一项随机对照研究评价了rhIL-11在妇科肿瘤患者化疗所致血小板减少症中的疗效及安全性，给药剂量为50μg/kg，并以未接受针对性治疗的患者作为对照。结果表明，与对照组相比，rhIL-11组患者血小板最低值显著升高，且血小板计数恢复至≥100×10⁹/L（100000/μL）所需时间明显缩短。

2.2.2.2.3 不良反应及注意事项

rhIL-11的不良反应多为轻至中度，停药后可快速缓解。约10%的患者在用药期间可能出现乏力、疼痛、寒战、腹痛、感染、恶心、便秘、消化不良、瘀斑、肌痛、骨痛、神经紧张及脱发等不良事件。

临床应用中需警惕过敏反应的发生，并告知患者若出现相关过敏症状应及时告知医护人员。文献报道的过敏反应相关表现包括面部、舌或喉头水肿，呼吸困难，喘息，胸痛，低血压（含休克），发音障碍，意识丧失，精神状态改变，皮疹，荨麻疹，潮红及发热等。过敏反应可在本品初次给药或多次给药后出现，一旦发生，应立即永久停药。

患有器质性心脏病的患者，尤其存在充血性心力衰竭、心房颤动及心房扑动病史者应谨慎使用。用药期间需严密监测心力衰竭相关症状与体征，若出现呼吸困难、端坐呼吸、运动耐量下降、肺部啰音、颈静脉充盈、双下肢水肿等表现，应立即停药并给予相应处理。

用药期间还需密切监测毛细血管渗漏综合征相关症状及体征，若出现尿量减少、体重迅速增加、水肿、胸闷气促、血压下降、肺水肿以及胸腹水等表现，应及时停药并予以相应处理。

2.2.2.3 TPO-RA

TPO-RA主要通过结合并激活TPO受体发挥作用，主要包括小分子拟肽类和小分子非肽类TPO-RA。小分子拟肽类TPO-RA与TPO受体的结合位点位于胞外区，小分子非肽类TPO-RA则与TPO受体的跨膜区结合。

2.2.2.3.1 小分子拟肽类TPO-RA

小分子拟肽类血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）主要包括罗普司亭（romiplostim）及其生物类似药罗普司亭N01。罗普司亭为全球首个获批上市的拟肽类长效TPO受体激动剂，多项随机对照研究证实其促血小板生成疗效确切。国产生物类似药罗普司亭N01在质量、疗效及安全性方面与原研罗普司亭高度相似，现已获批应用于临床。罗普司亭/罗普司亭N01治疗CIT的起始剂量为2～4μg/kg，每周1次皮下注射；可每周递增1～2μg/kg，最大剂量不超过10μg/kg，直至血小板计数提升至（100～150）×10⁹/L，具体用药方案可参照表9。 

RECITE研究是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共纳入165例存在持续性化疗相关血小板减少症（计划第1天化疗前血小板≤85×10⁹/L）的消化道恶性肿瘤患者，旨在评价罗普司亭的有效性与安全性。研究主要终点为第2或第3个化疗周期中，未因CIT对任一骨髓抑制类药物进行剂量调整的患者比例。结果显示：罗普司亭组能够维持足剂量化疗的患者比例显著高于安慰剂组（84%vs36%，OR=10.16；95%CI：4.44~23.72；P<0.001）。与安慰剂组相比，罗普司亭组血小板应答率更高（97%vs77%），血小板最低值显著提升（87×10⁹/Lvs58×10⁹/L，P=0.005），且首次出现血小板应答的中位时间明显缩短（1.1周 vs 2.1周，P<0.001）。

罗普司亭N01用于治疗化疗所致血小板减少症的Ⅱ/Ⅲ期临床研究中，Part A为开放标签、剂量探索阶段，共纳入50例血小板计数≤200×10⁹/L的患者，主要研究终点为抗肿瘤治疗周期末的血小板应答率。其中组3纳入20例血小板计数＜100×10⁹/L的患者，该亚组应答率达90%。

2.2.2.3.2 小分子非肽类TPO-RA 

小分子非肽类TPO受体激动剂（TPO-RA）主要分为两类：偶氮苯衍生物（艾曲泊帕、海曲泊帕）与噻唑类衍生物（芦曲泊帕、阿伐曲泊帕），均为口服给药制剂（详见表8）。该类药物可与TPO受体的跨膜区域结合，启动下游信号级联反应，促进骨髓祖细胞及巨核细胞的增殖与分化，进而提升血小板生成。

艾曲泊帕与海曲泊帕结构中含有金属离子螯合基团，与抗酸药或含多价阳离子的制剂（如乳制品、矿物质补充剂）合用会显著降低其药物暴露量，因此需空腹服用，且服药前后与食物或其他药物至少间隔2小时。阿伐曲泊帕空腹状态下药时吸收个体差异较大，与食物同服可提高吸收量并降低变异性，故推荐随餐服用。芦曲泊帕为目前已获批的小分子非肽类TPO-RA中，既可空腹也可随餐服用的药物。

2.2.2.3.2.1 海曲泊帕相关临床研究

2.2.2.3.2.1.1 单药治疗化疗相关血小板减少症

一项Ⅱ期临床研究（NCT03796882）纳入60例恶性肿瘤患者，患者均因血小板减少致使化疗较原计划延迟≥7天且血小板计数＜75×10⁹/L，按1∶1随机分入海曲泊帕组与安慰剂组。研究采用连续给药方案，起始剂量7.5mg/d，持续口服至完成2个周期化疗，期间可依据血小板计数进行剂量调整或临时停药。主要研究终点为总体治疗有效率，定义为：启动研究药物后14天内血小板计数≥100×10⁹/L并恢复化疗，后续顺利完成两个连续化疗周期，且未因血小板减少症调整化疗方案，亦未接受其他升血小板挽救治疗。结果显示，海曲泊帕组治疗有效率显著高于安慰剂组（60.7%vs12.9%，P＜0.001）。在研究药物启动后14天内，海曲泊帕组85.7%的患者血小板计数≥100×10⁹/L并开始第1周期化疗，显著高于对照组的48.4%。自研究药物给药至血小板计数≥100×10⁹/L的中位时间，两组分别为7.5天和13.0天。化疗恢复后，海曲泊帕组17例（60.7%）、安慰剂组8例（25.8%）患者可完成两个连续化疗周期，且未因血小板减少调整化疗方案或接受升血小板挽救治疗。

一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的Ⅲ期临床研究纳入了192例接受含铂联合化疗后发生血小板减少症（血小板计数<75×109/L）并导致化疗延迟≥7天的恶性肿瘤患者，将其随机分为海曲泊帕连续给药组、海曲泊帕转换组和安慰剂对照组。在纠正治疗期，连续给药组和转换组口服海曲泊帕（起始剂量7.5mg/d），对照组口服安慰剂。进入维持治疗期后，所有患者完成2个化疗周期（C1和C2），连续给药组和对照组继续分别使用海曲泊帕或安慰剂，转换组则改为连续口服安慰剂2个周期。研究主要终点为治疗有效患者比例，其定义为同时满足以下两项条件：①14天内血小板计数恢复至≥100×109/L；②完成第一个化疗周期（C1）并在C1D21（±4天）时血小板计数≥75×109/L，且期间未接受任何升血小板挽救治疗。结果显示，海曲泊帕连续给药组治疗有效率为75.7%，海曲泊帕转换组为48.6%，安慰剂对照组为39.4%。海曲泊帕连续给药组的治疗有效率显著高于安慰剂对照组（组间差值为36.2%；95%CI：21.0~51.3；P<0.0001），而海曲泊帕转换组与安慰剂对照组差异无统计学意义（组间差值为9.0%；95%CI：-7.2~25.1；P=0.2757）。研究结论表明，在实体瘤化疗相关血小板减少症（CTIT）患者中，经海曲泊帕纠正血小板水平后继续维持给药，能够稳定维持血小板计数在正常范围，保障后续抗肿瘤治疗按计划、足剂量完成。

2.2.2.3.2.1.2 单药治疗PARP抑制剂相关血小板减少症

一项Ⅱ期前瞻性研究纳入21例在接受PARP抑制剂治疗期间发生血小板减少（血小板计数在50×109/L至100×109/L之间）的卵巢癌患者。研究期间患者接受海曲泊帕治疗，直至血小板计数达到≥100×109/L或较基线值升高≥50×109/L。达标患者随后进入为期14天的维持期，继续使用海曲泊帕。研究主要终点为血小板计数达到≥100×109/L且较基线水平升高≥25×109/L的患者比例。结果显示，在17例可评估患者中，有52.9%达到主要终点，血小板水平恢复的中位时间为10天。76.4%的患者血小板计数恢复正常范围，并且17例可评估患者在观察期内均未因血小板减少而延迟或调整PARP抑制剂的使用剂量。

2.2.2.3.2.1.3 联合治疗CTIT

海曲泊帕和重组人血小板生成素（rhTPO）与TPO受体的结合区域不同，基础研究表明，二者联合呈现促血小板生成的协同增效作用。

一项回顾性研究纳入294例化疗所致血小板减少症（CTIT，血小板计数＜50×10⁹/L）的实体瘤患者，比较海曲泊帕联合rhTPO组（146例）与rhTPO单药组（148例）的疗效。结果显示，联合治疗组在14天内血小板计数较基线升高≥50×10⁹/L的患者比例显著高于单药组（82.2%vs67.6%，P=0.005），且两组不良事件发生率无明显差异。

一项前瞻性双队列研究纳入28例接受同步或序贯放化疗后出现血小板减少症的实体瘤患者。队列1（血小板计数30×10⁹/L～50×10⁹/L）采用海曲泊帕联合rhIL-11治疗；队列2（血小板计数50×10⁹/L～75×10⁹/L）采用海曲泊帕单药治疗。主要研究终点为血小板计数恢复至≥75×10⁹/L的患者比例及血小板恢复中位时间。结果显示：队列1共10例患者，其中60.0%血小板计数恢复至≥75×10⁹/L，中位恢复时间为4.5天；队列2共18例患者，77.8%达到血小板恢复标准，中位恢复时间同样为4.5天。

2.2.2.3.2.2 艾曲泊帕

应用艾曲泊帕开展临床研究探索化疗相关血小板减少症的应用，可能受限于给药方案的设计，虽未达到主要研究终点，但显示出一定的临床获益趋势。

一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期研究，纳入183例接受卡铂联合紫杉醇一线治疗的晚期实体瘤患者（其中卵巢癌46例），在每个化疗周期第2～11天口服研究药物，至少治疗2个周期。主要研究终点为第2周期化疗第1天血小板计数与该周期血小板最低值的差值，该研究未达到主要终点。另一项Ⅱ期随机、安慰剂对照研究纳入75例接受吉西他滨单药或联合顺铂/卡铂治疗后出现血小板减少症的晚期实体瘤患者（其中卵巢癌9例），于化疗前5天及化疗后5天给予艾曲泊帕或安慰剂治疗。主要研究终点为第1～6个化疗周期中，每周期第1天化疗前的血小板计数。结果显示，艾曲泊帕组各周期第1天血小板计数在数值上均高于安慰剂组，但差异未达统计学意义；艾曲泊帕可缩短血小板从最低值恢复的时间，并减少因血小板减少所致的化疗延迟与剂量减量。

2.2.2.3.2.3 阿伐曲泊帕

一项多中心、随机、双盲Ⅲ期研究纳入122例血小板计数＜50×10⁹/L的实体瘤患者，于化疗前5天及化疗后5天分别给予阿伐曲泊帕或安慰剂治疗。主要研究终点为治疗有效率，定义为无需血小板输注，且未因血小板减少症导致化疗方案减量≥15%或化疗延迟≥4天的患者比例。结果显示，阿伐曲泊帕组与安慰剂组治疗有效率无显著差异，研究未达到主要终点。另一项真实世界研究纳入101例化疗后血小板计数≤100×10⁹/L的恶性肿瘤患者，予阿伐曲泊帕连续口服5天或用药至血小板计数恢复，其升血小板有效率达87.1%，仅1%患者发生出血事件，24.8%患者接受了血小板输注。

2.2.2.3.3 不良反应和注意事项

2.2.2.3.3.1 肝毒性

艾曲泊帕与海曲泊帕的肝毒性发生率略高于同类药物，用药前需全面评估患者肝功能，肝功能损伤患者应慎用，并在治疗期间密切监测相关指标。芦曲泊帕和阿伐曲泊帕对肝功能的影响相对较小。

2.2.2.3.3.2 血栓形成和血栓栓塞并发症

当血小板计数升至正常范围以上时，理论上会增加血栓形成及血栓栓塞并发症的发生风险。值得注意的是，临床中也有血小板计数正常或偏低时仍出现血栓事件的报道。对于存在血栓高危因素的患者（包括但不限于因子V Leiden突变、抗凝血酶Ⅲ缺乏、抗磷脂综合征、恶性肿瘤、使用避孕药或激素替代治疗、长期制动、手术/外伤、高龄、肥胖及吸烟等），应慎用此类药物。为降低血栓及栓塞事件风险，需严格按照方案调整剂量，将血小板计数控制在目标区间。用药期间应密切监测血小板计数，若计数超出目标水平，需及时考虑减量、暂停用药或终止治疗。

2.2.2.3.3.3 骨髓纤维化和恶性克隆增生

TPO-RA可能会增加骨髓中网硬蛋白纤维化的发生风险，骨髓网硬蛋白增多被认为与TPO受体激活、骨髓巨核细胞增多并释放相关细胞因子有关。目前TPO-RA是否会促进恶性克隆增殖或克隆演化，尚无明确结论。建议在TPO-RA治疗前及治疗期间，通过外周血涂片和全血细胞计数监测细胞形态学异常。若出现血细胞减少或形态异常，应及时行骨髓活检。

2.2.2.4 免疫检查点抑制剂相关血小板减少症的治疗药物

免疫检查点抑制剂相关血小板减少症的处理流程可参考图3。糖皮质激素是此类血小板减少症的核心治疗药物（见表8），使用应遵循“早期、足量、足疗程”原则，待病情稳定后逐步减量。促血小板生成因子可作为二线治疗选择。

2.2.2.5 咖啡酸片

咖啡酸片的主要成分为咖啡酸，可通过促进巨核细胞成熟、增加巨核细胞总数，有效预防和治疗药物相关性血小板减少症。一项研究纳入60例化疗所致血小板减少症（50×10⁹/L＜血小板计数＜100×10⁹/L）的肿瘤患者，采用自身对照设计，予以咖啡酸片或安慰剂干预。第1周期化疗（阴性对照期）自第1天起给予安慰剂；第2、3周期化疗（药物治疗期）采用与前一周期相同方案及剂量化疗，并自第1天起给予咖啡酸片。结果显示：药物治疗期血小板最低值较对照期显著升高（P＜0.001）；化疗后血小板峰值亦显著更高（P＜0.001）；血小板计数＜50×10⁹/L的持续时间无统计学差异，但呈缩短趋势（P＞0.05）；血小板恢复至≥75×10⁹/L及≥100×10⁹/L所需时间均显著缩短（P＜0.001）；研究全程无患者需要血小板输注。

血小板的自然寿命较短，通常在化疗后1～2周开始下降。内源性TPO的反馈性升高相对缓慢、起效延迟，因此在血小板计数回升前，可能出现出血风险升高，甚至发生严重并发症。对于既往出现严重化疗相关血小板减少症（CTIT）或合并高危因素的患者，可考虑进行预防性干预。

妇科肿瘤治疗相关血小板减少症的预防需综合评估以下因素：患者一般状况与病史、抗肿瘤治疗所致血小板减少的发生时间及下降幅度、不同升血小板药物的作用机制、疗效及不良反应等。

CTIT高危因素主要包括：体能状态ECOG评分≥2分或严重营养不良；肿瘤细胞骨髓浸润；使用易诱发CTIT的靶向药物（如PARP抑制剂）、化疗药物（铂类、吉西他滨、蒽环类等），尤其联合用药时；既往或当前接受放疗，且放疗野累及长骨、扁骨（如骨盆、胸骨等）。

一级预防指在疾病发生前采取的预防性干预措施。血小板减少症的一级预防，是针对易发生化疗相关血小板减少症（CTIT）的患者，在首次接受抗肿瘤药物治疗后即启动升血小板药物进行预防。目前，妇科肿瘤治疗相关血小板减少症的一级预防仍缺乏明确的循证医学证据，其适用人群、给药时机与给药方式尚未形成统一标准。

二级预防属于临床前期预防。血小板减少症的二级预防，是指在上一化疗周期出现过≥3级严重血小板减少症的患者，针对可能引发血小板再次降低、增加出血风险的相关因素采取的预防性干预措施。其目的在于防范化疗后血小板减少症再次发生，保障化疗按计划足量实施，避免化疗药物减量或周期延迟。CTIT二级预防主要适用于两类患者：一是上一化疗周期发生≥3级严重血小板减少症者；二是发生2级血小板减少症，但同时合并CTIT高危因素者。

3.2.1 重组人血小板生成素

一项多中心Ⅲ期临床试验采用随机交叉自身对照设计，共纳入311例实体瘤患者，其中92例为化疗后血小板减少症患者。试验周期于化疗结束后6～24小时皮下注射rhTPO 300 U/kg，每日1次，疗程7～14天；对照周期化疗后不使用rhTPO，以此作为自身对照。结果显示：治疗周期与对照周期化疗后血小板最低值分别为（66±41）×10⁹/L和（55±27）×10⁹/L（P＜0.001）；血小板恢复峰值分别为（266±126）×10⁹/L和（146±56）×10⁹/L（P＜0.001）；血小板恢复至≥75×10⁹/L的中位时间分别为11天和16天（P＜0.001）。研究结论表明，rhTPO用于化疗后血小板减少症可显著提升血小板计数，减轻血小板下降程度，并加速血小板恢复。

3.2.2 重组人白介素-11

一项研究纳入100例化疗后血小板减少症（血小板计数＜75×10⁹/L）的实体瘤患者，先予以rhIL‑11进行治疗；在下一化疗周期，所有患者均于化疗结束后24小时内启动rhIL‑11二级预防，并对比两个阶段血小板减少的持续时间、严重程度等指标。结果显示，与治疗阶段相比，rhIL‑11二级预防可显著减轻化疗相关血小板减少症的严重程度，缩短血小板减少持续时间及血小板恢复时间，降低血小板输注需求，同时减少rhIL-11的用药疗程。

3.2.3 血小板生成素受体激动剂

PLATUM研究为一项Ⅱ期多中心单臂研究，纳入20例在同步放化疗期间出现3级或4级血小板减少症的胶质母细胞瘤患者，所有患者均接受罗普司亭每周一次皮下注射治疗。研究主要终点为：经罗普司亭治疗后，可完成6个周期替莫唑胺维持化疗的血小板减少症患者比例。结果显示，60%的患者完成了计划的6个周期替莫唑胺维持治疗；与历史对照（10%）相比，罗普司亭显著提升了伴3/4级CTIT患者完成既定6周期替莫唑胺维持化疗的比例。

罗普司亭N01治疗化疗相关血小板减少症的Ⅱ/Ⅲ期临床研究Part B，是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入60例血小板计数为（75~200）×10⁹/L的患者，旨在比较罗普司亭N01与安慰剂在预防CTIT中的疗效和安全性。主要研究终点为应答患者比例，定义为可连续完成两个化疗周期，且未因血小板减少症出现化疗剂量调整（剂量减少≥15%、化疗延迟≥4天或停药），同时无需接受挽救治疗。结果显示，罗普司亭N01组应答率显著高于安慰剂组（68.3% vs 40.9%），校正后率差为27.6%。

一项前瞻性临床研究纳入20例妇科肿瘤患者，均在上一化疗周期发生≥2级血小板减少症，经干预后血小板恢复至≥100×10⁹/L。所有患者于化疗结束后24小时内开始口服海曲泊帕5mg/d，连续服药10天，以维持血小板计数≥100×10⁹/L。结果显示，在预防用药的化疗周期中，35%的患者出现血小板计数＜75×10⁹/L；至化疗第21天，95%的患者血小板计数≥75×10⁹/L，65%≥100×10⁹/L。海曲泊帕治疗期间，化疗第4、7、10、14、21天的中位血小板计数分别为203.2×10⁹/L、150.05×10⁹/L、131.2×10⁹/L、108.7×10⁹/L及120.8×10⁹/L。

3.2.4 咖啡酸片

一项研究将82例肿瘤患者随机分为AB组与BA组，每例患者均接受2个疗程化疗。AB组第1疗程（A周期）于化疗前3天起口服咖啡酸片，直至化疗结束，第2疗程（B周期）不服用药物；BA组给药顺序与之相反。所有患者均按既定方案完成化疗，且A、B两周期化疗方案保持一致。结果显示：化疗第7天，A周期与B周期血小板计数无统计学差异；化疗第14天和第21天，A周期血小板计数显著高于B周期（P＜0.05），且A周期血小板减少症发生率显著低于B周期（P＜0.05）。

妇科肿瘤治疗相关血小板减少症是抗肿瘤治疗中较为常见的不良反应，加强其规范化防治与管理具有重要临床意义。CTIT的处理应首先明确病因、评估出血风险，再依据病因及血小板减少严重程度制定个体化治疗策略，核心措施包括血小板输注与促血小板生成药物的应用。目前临床证据多集中于化疗相关血小板减少症，而放疗、靶向治疗及免疫治疗所致血小板减少症的临床研究相对匮乏、样本量偏小，实际诊疗中多参照CTIT方案进行处理。需特别强调的是，免疫治疗相关血小板减少症发病机制与化疗所致者存在本质差异，应按照免疫相关不良反应管理原则进行干预。在药物推荐方面，重组人血小板生成素、白介素-11为CTIT治疗的Ⅰ类推荐；血小板生成素受体激动剂罗普司亭/罗普司亭N01、海曲泊帕为ⅡA类推荐。促血小板生成药物既可用于CTIT的治疗，也可用于二级预防。临床使用此类药物时，需严格把握适应证、禁忌证与推荐级别，密切监测疗效及不良反应，必要时联合多学科协作管理，尽可能降低血栓及其他严重不良事件的发生风险。