近日，首都医科大学附属北京妇产医院阴赪宏教授团队在生物学Q1区期刊《FREE RADICAL BIOLOGY AND MEDICINE》发表题为“SESN2 suppresses ferroptosis in polycystic ovary syndrome by maintaining PRDX6 K209 lactylation”的论文。该研究首次提出“SESN2-PRDX6乳酰化修饰”这一全新的调控轴，并阐明其通过促进PRDX6表达调控卵巢功能的分子机制。
多囊卵巢综合征（PCOS）影响着全球8-10%的育龄女性，是导致排卵障碍性不孕的首要原因。近日，一项发表于《Free Radical Biology and Medicine》的研究揭示了一条全新的“SESN2-PRDX6乳酰化”信号轴，它像一位“隐形守护者”，通过一种名为“乳酰化”的蛋白质修饰，抑制卵巢颗粒细胞的铁死亡，从而保护卵巢功能。这一发现为PCOS的治疗开辟了极具潜力的新方向。
PCOS中的新“致命”开关：铁死亡与SESN2的保护作用
铁死亡是一种铁依赖性的、以脂质过氧化为特征的程序性细胞死亡方式，近年来被证实是导致PCOS患者卵泡发育障碍和排卵异常的关键推手。该研究发现，在PCOS模型小鼠和细胞中，铁死亡被显著激活。而一种名为Sestrin 2（SESN2）的应激诱导代谢调节因子，在其中扮演了关键的“刹车”角色。
研究团队通过构建两种独立的PCOS小鼠模型（脱氢表雄酮DHEA诱导模型和来曲唑诱导的胰岛素抵抗PCOS模型）以及人颗粒细胞系（KGN）模型，系统地验证了这一结论。在DHEA处理的人KGN颗粒细胞中，细胞活力下降，而SESN2的表达水平却代偿性上升（图1B-D）。然而，当使用小干扰RNA敲低SESN2的表达后，情况急剧恶化：与单纯DHEA处理组相比，细胞活力进一步降低（图1G），表明内源性SESN2对于维持颗粒细胞在应激状态下的存活至关重要。
进一步的机制研究显示，SESN2的缺失会加剧氧化应激和铁死亡。具体表现为：DHEA处理已能引起线粒体活性氧水平升高，而SESN2敲低后，线粒体超氧化物水平进一步飙升。同时，细胞内的抗氧化“金标准”——谷胱甘肽含量和超氧化物歧化酶活性也出现紊乱。值得注意的是，DHEA处理虽然升高了谷胱甘肽水平（可能是一种代偿性反应），但SESN2敲低后，这一升高效应被消除，且超氧化物歧化酶活性进一步下降（图1H-I）。脂质过氧化探针C11-BODIPY染色直接显示，SESN2缺失后，代表脂质氧化的绿色荧光强度显著增加（图1L）。这些变化均可被铁死亡特异性抑制剂Ferrostatin-1或铁螯合剂地拉罗司部分逆转。
图1
关键机制：SESN2如何维持PRDX6的K209乳酰化
那么，SESN2是通过什么“分子开关”来发挥保护作用的呢？答案藏在一项精妙的蛋白质翻译后修饰——赖氨酸乳酰化上。
研究人员对正常和SESN2敲低的KGN细胞进行了乳酰化修饰组学分析。结果令人震惊：SESN2缺失导致细胞整体乳酰化水平大幅下降，具体表现为988种蛋白质上的2108个乳酰化位点显著下调，而仅有106种蛋白质上的145个位点上调（图3B）。在众多差异修饰蛋白中，一个名为Peroxiredoxin 6（PRDX6）的抗氧化酶引起了团队的注意。PRDX6是细胞内关键的磷脂氢过氧化物还原酶，其第209位的赖氨酸乳酰化在SESN2缺失后显著减少（图3D）。
进一步的免疫共沉淀实验证实，PRDX6与铁死亡的核心抑制蛋白——谷胱甘肽过氧化物酶4存在直接的物理相互作用（图3H）。更重要的是，SESN2的缺失显著降低了PRDX6整体的乳酰化水平（图3I-J），这为后续功能丧失提供了分子基础。
图3
临床前验证：SESN2缺失加剧PCOS小鼠卵巢功能障碍
为了验证这一机制在体内的真实性，研究团队构建了SESN2基因敲除小鼠，并分别在DHEA和来曲唑诱导的PCOS模型中进行验证。
在DHEA诱导的PCOS模型中，与普通PCOS小鼠相比，SESN2基因敲除的PCOS小鼠病情显著加重。其动情周期完全紊乱，卵巢组织中囊状卵泡数量显著增多，而代表排卵的黄体数量则进一步减少（图5C-G）。血清激素检测也印证了这一表型：SESN2敲除PCOS小鼠的睾酮水平在已升高的基础上进一步飙升，达到所有组别中的最高值（图5H），而卵泡刺激素水平则降得更低（图5J）。
图5
在组织层面，SESN2缺失的PCOS卵巢组织中，代表脂质过氧化的标志物4-羟基壬烯醛染色和代表铁沉积的普鲁士蓝染色均显著增强（图6A-B）。同时，铁死亡的关键蛋白表达也发生相应改变：抑制因子GPX4和FTH1进一步降低，而促进因子ACSL4和COX2则进一步升高（图6C）。在来曲唑诱导的胰岛素抵抗PCOS模型中，研究团队观察到了高度一致的结果，SESN2的缺失同样加剧了糖耐量异常、激素紊乱和卵巢的铁死亡损伤（图7-8）。值得注意的是，在这两种体内模型中，SESN2的敲除均伴随着PRDX6蛋白表达的显著下降（图6E, 图8E）。
图6
图7
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PRDX6 K209乳酰化是抗铁死亡的关键“钥匙”
为了最终锁定PRDX6 K209乳酰化的功能，研究团队进行了精妙的“回补”实验。他们在SESN2敲低并给予DHEA处理的细胞中，分别转入了正常的PRDX6（野生型）和模拟非乳酰化的K209R突变体（将赖氨酸突变为精氨酸，无法发生乳酰化）。
结果清晰地表明，PRDX6的K209位点是其发挥保护作用的“命门”。回补野生型PRDX6能够显著恢复PRDX6与GPX4之间的相互作用（图4B），并有效逆转由SESN2缺失引起的谷胱甘肽和超氧化物歧化酶水平下降（图4E-F）。同时，脂质过氧化（图4G-H）和细胞死亡（图4I-J）也得到了显著抑制。
图4
然而，回补K209R突变体则几乎完全丧失了上述保护效果。它无法有效恢复PRDX6与GPX4的结合，也无法有效抑制脂质过氧化和细胞铁死亡。这一结果无可辩驳地证明，PRDX6第209位赖氨酸的乳酰化修饰，是其发挥抗氧化、抗铁死亡功能的关键。
这项研究首次揭示了PCOS中一条全新的保护性信号通路：在雄激素升高等应激条件下，SESN2作为一个应激诱导因子，通过维持PRDX6蛋白K209位的乳酰化修饰，稳定了PRDX6与GPX4的相互作用，从而构成了一个强大的抗氧化防御网络，抑制颗粒细胞的铁死亡，保护卵巢功能。当SESN2功能缺失或PRDX6的K209乳酰化受阻时，这一防线崩溃，导致氧化损伤和铁死亡加剧，最终促成PCOS的卵泡发育障碍。
研究图形摘要清晰总结了这一机制：DHEA等雄激素刺激诱导氧化和铁死亡应激，同时触发SESN2的代偿性升高。SESN2作为一个适应性保护因子，帮助维持PRDX6的乳酰化及PRDX6-GPX4抗氧化轴。然而，这种内源性反应不足以完全抵消损伤，而SESN2的缺失将进一步损害这一保护通路，从而加剧脂质过氧化和铁死亡。
研究阐明了蛋白质乳酰化修饰在生殖内分泌疾病中的重要作用，同时，指出SESN2和PRDX6的K209乳酰化位点可能成为PCOS治疗的潜在新靶点。未来，通过药物或基因手段上调SESN2表达，或直接模拟PRDX6的K209乳酰化，或许能成为对抗PCOS患者卵巢功能衰退的有效策略。当然，研究者也指出，目前尚缺乏对体内PRDX6 K209乳酰化的直接验证，以及其精确的生化后果仍需深入探索，但这一发现无疑为PCOS的治疗点亮了一盏新的明灯。
内容来源：Ying-ying Li, Ning Xu, Xiao-yi Gu, Bo Yu, Ying-yi Luan, Cheng-hong Yin, SESN2 suppresses ferroptosis in polycystic ovary syndrome by maintaining PRDX6 K209 lactylation, Free Radical Biology and Medicine, Volume 251,2026, Pages 75-90, ISSN 0891-5849.
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