近日，首都医科大学附属北京妇产医院阴赪宏教授团队在中科院1区期刊《Cellular & Molecular Biology Letters》上发表题为“CDH4/UBA1/RBMX axis promotes polycystic ovary syndrome progression through YAP1 activation”的论文。该研究证实卵巢颗粒细胞异常增殖可促进多囊卵巢综合征（PCOS）卵巢功能障碍，首次揭示CDH4/UBA1/RBMX轴调控颗粒细胞异常增殖的分子机制。
多囊卵巢综合征（PCOS）患者卵巢颗粒细胞凋亡减少、异常增殖，是导致排卵障碍和不孕的核心原因。CDH4像一个“分子开关”，在PCOS患者卵巢颗粒细胞中异常高表达，通过操控一个全新的UBA1-RBMX-YAP1信号轴，不仅加剧了卵巢的炎症反应，还阻断了颗粒细胞的正常凋亡，为PCOS的治疗提供了极具潜力的新靶点。
PCOS患者卵巢中CDH4异常升高，且与Hippo通路密切相关
研究团队首先通过分析公共数据库中的PCOS患者卵巢颗粒细胞测序数据（GSE168404和PMID29344314），发现CDH4（钙粘蛋白4）在PCOS患者中表达水平显著高于正常女性。进一步的生物信息学分析揭示，CDH4与Hippo信号通路的多个核心成分存在密切关联（图1A-C）。
图1
体外实验也证实，使用脱氢表雄酮（DHEA）模拟PCOS环境刺激人颗粒细胞系KGN后，CDH4的mRNA和蛋白水平均随着刺激浓度和时间的增加而升高（图1F-H）。这为CDH4参与PCOS发病提供了首个线索。
动物模型证实：敲除CDH4能显著改善PCOS的生殖与代谢异常
为了明确CDH4的功能，研究团队构建了两种不同的PCOS小鼠模型，并使用了CDH4基因敲除小鼠。
在DHEA诱导的PCOS模型中，与野生型PCOS小鼠相比，敲除CDH4的小鼠（KO+DHEA）血清睾酮水平显著降低，炎症因子IL-6和TNF-α也明显下降（图2C-E）。
图2
卵巢组织形态学检查显示，CDH4缺失小鼠的卵巢中，发育异常的囊状卵泡减少，正常卵泡结构得以部分恢复（图2F）。
分子水平上，PCOS小鼠卵巢中升高的YAP1（Hippo通路关键效应分子）、增殖标志物PCNA和抗凋亡蛋白Bcl-2，在CDH4敲除后均显著降低，而促凋亡的cleaved Caspase-3水平则有所回升（图2J）。
在来曲唑联合高脂饮食诱导的PCOS伴随胰岛素抵抗模型中，敲除CDH4同样带来了显著获益。这些小鼠不仅体重增加更少、血清睾酮和炎症因子水平更低（图3B-E），其胰岛素抵抗状况也得到明显改善，这体现在口服葡萄糖耐量试验中血糖曲线下面积减小和血清胰岛素水平降低（图3F-H）。
图3
卵巢形态和分子水平的变化与DHEA模型一致，即CDH4缺失可部分逆转PCOS相关的卵巢异常和YAP1、Bcl-2的升高（图3I-L）。
综合两个动物模型的结果，研究明确指出：CDH4是驱动PCOS病理进程的关键因子，其缺失能够有效改善PCOS的排卵、代谢及炎症症状。
细胞层面机制：CDH4通过调控YAP1影响颗粒细胞功能
在体外培养的人颗粒细胞系KGN中，研究进一步阐明了CDH4的功能。通过构建CDH4稳定敲低的KGN细胞，研究人员发现：
敲低CDH4显著抑制了细胞的增殖能力（图4C-D）。
图4
在DHEA刺激模拟的PCOS样细胞模型中，敲低CDH4能够逆转PCOS相关的病理变化，表现为YAP1表达下调，cleaved Caspase-3水平升高（凋亡增加），Bcl-2、IL-6、TNF-α水平降低，同时线粒体膜电位下降、细胞凋亡增加（图4E-G）。
最关键的是，研究确立了CDH4与YAP1的调控关系。结果显示，敲低CDH4会降低YAP1的mRNA和蛋白水平（包括总蛋白和磷酸化蛋白）（图5A-B），而过表达CDH4则会上调YAP1的表达（图5C-D）。
图5
功能上，使用YAP1抑制剂维替泊芬处理PCOS样细胞，同样能降低炎症因子水平并损伤线粒体功能（图5G-H），与敲低CDH4的效果一致。这表明CDH4是通过正向调控YAP1来发挥其致病作用的。
核心机制揭秘：CDH4/UBA1/RBMX轴通过泛素化降解调控YAP1
那么，作为细胞膜上的钙粘蛋白，CDH4是如何调控下游转录因子YAP1的呢？通过免疫共沉淀联合质谱分析，研究人员找到了关键的中间桥梁——RBMX（RNA结合基序蛋白X连锁）。
实验证实，CDH4与RBMX存在直接的物理结合（图6B-C）。敲低CDH4后，RBMX的蛋白水平反而升高，但其mRNA水平不变（图6D，8A），提示CDH4可能在蛋白水平负向调控RBMX。进一步研究发现，RBMX本身是YAP1的负调控因子：敲低RBMX会导致YAP1的mRNA稳定性增加，进而上调其蛋白水平（图6G-J）。
图6
至此，一条清晰的调控链条浮出水面：CDH4结合并促进RBMX的降解，从而解除了RBMX对YAP1的抑制，导致YAP1水平升高。而CDH4降解RBMX的途径是通过招募泛素化激活酶UBA1实现的。研究发现，CDH4、UBA1和RBMX三者形成一个复合物（图8E），CDH4通过UBA1促进RBMX的泛素化修饰，使其通过蛋白酶体途径降解（图8B-D， 8I-J）。敲低UBA1则能稳定RBMX蛋白。
最后，研究通过一系列“拯救”实验证实了该轴的功能完整性。在CDH4敲低的细胞中，进一步敲低RBMX（恢复YAP1水平）能部分逆转由CDH4缺失引起的细胞表型改变（图7F-I），如线粒体膜电位回升、炎症因子水平恢复等。这强有力地证明了CDH4主要通过调控RBMX来影响YAP1及其下游功能。
图7
图8
本研究首次揭示了一条全新的PCOS致病通路：CDH4通过招募UBA1，促进对RBMX的泛素化降解，从而解除RBMX对YAP1 mRNA的负调控，导致YAP1过表达，最终驱动卵巢颗粒细胞的异常增殖、炎症反应和功能障碍。
这些发现不仅深化了我们对PCOS发病机制的理解，更将CDH4及其下游的UBA1和YAP1推向了极具潜力的治疗靶点位置。未来，针对这一通路开发的特异性干预策略，或将为PCOS患者提供全新的治疗选择。
教授，主任医师，博士生导师。
北京学者，享受国务院政府特殊津贴专家。
阴赪宏教授长期致力于妇产科、内科临床与基础研究工作，解决了一系列临床关键技术问题。
主持国家“十五”科技攻关项目、“十一五”科技支撑重点项目、“十三五”国家重点研发计划项目、“十四五”国家重点研发计划子课题、国家自然科学基金等课题。
以第一作者或通讯作者发表论文500余篇，其中SCI收录期刊220余篇，作为主编、副主编、副主译等出版专著、教材共35部。
获北京市科学进步奖、国家教育部科学技术奖、全国妇幼健康科学技术奖、中华医学科技进步奖等科技奖励十余次。
入选国家卫生计生突出贡献中青年专家、北京市有突出贡献的科学、技术、管理人才、中共北京市委组织部北京市优秀人才培养专项、北京市高层次公共卫生技术人才建设项目领军人才、北京市高层次创新创业人才支持计划卫生领军人才、北京市新世纪百千万人才工程、北京市“十百千”卫生人才工程、北京市215学科带头人、北京市医管中心“扬帆计划”、“登峰计划”、东城区杰出人才、朝阳区“凤凰计划”领军人才等人才项目。
研究员，副教授，硕士生导师，University of Pittsburgh访问学者。
主要研究方向：脓毒症及MODS的发病机制和免疫干预途径；PCOS发病机制和干预策略。
担任中国病理生理学会休克专业委员会委员、中国研究型医院协会-休克与脓毒症专业委员会青年委员、全国卫生产业企业管理协会生殖免疫专业委员会委员、J Transl Int Med杂志青年编委。
2017年入选北京市“科技新星”人才计划，作为主要成员获得军事科技进步奖一等奖（2024年）。
作为项目负责人主持包括国家自然科学基金（3）项、北京市科技新星计划交叉合作项目、北京市自然科学基金面上项目、中国高校产学研创新基金等科研项目12项。
以第一作者或通讯作者在CELL MOL BIOL LETT、Phytomedicine、Burns Trauma等专业期刊发表SCI论文40余篇。
参编国内外医学专著3部。申报发明专利4项。
主要研究方向：PCOS发病机制和干预策略。
参与十四五国家重点研发计划、国家自然科学基金、北京市高层次公共卫生技术领军人才、首都卫生发展科研专项等课题的申报与实施工作。
以第一作者在Cell Death Discovery、iScience等专业期刊发表SCI论文3篇。
内容来源：Xu, N., Yu, B., Li, Y. et al. CDH4/UBA1/RBMX axis promotes polycystic ovary syndrome progression through YAP1 activation. Cell Mol Biol Lett (2026).
https://doi.org/10.1186/s11658-026-00900-4
责编：今路广