❖乳腺癌是全球女性癌症相关死亡的首要原因，在英国35-64岁女性中为最常见死因。

❖孕激素可诱导乳腺干细胞和祖细胞增殖，管腔祖细胞（CD49f+EpCAM+）被认为是基底型（三阴性）乳腺癌的起源细胞。

❖孕激素补充治疗（如避孕或激素替代治疗）会增加乳腺癌风险，而抑制孕激素受体（PR）可减少小鼠乳腺癌变，临床研究也显示抗孕激素能降低乳腺组织增殖。

❖乳腺密度（尤其是纤维腺体体积）是乳腺癌强风险因素，与ECM成分（如胶原蛋白）和组织硬度密切相关。

❖试验类型：单中心、单臂Ⅱ期临床试验（NCT02408770），2016年3月-2019年3月招募。

❖研究对象：24名绝经前女性，中位年龄39岁，中位终身乳腺癌风险25.5%（17%～38.3%），有家族史且月经规律。

❖干预措施：每日口服5mg乌利司他（UA），持续12周。

❖评估方法：结合多层组学（单细胞RNA-seq、蛋白质组学）、临床影像学（MRI）、组织病理学（Ki67染色）、原子力显微镜（组织硬度）等多维度检测。

❖主要终点：Ki67标记的乳腺上皮细胞增殖率变化；次要终点包括管腔祖细胞比例、组织硬度、胶原蛋白含量等。

1. 抑制管腔祖细胞活性

❖上皮细胞增殖率（Ki67+）从基线8.2%显著降至12周后2.9%（P<0.0001），血清孕激素水平从36nmol/L降至<3nmol/L。

❖管腔祖细胞（CD49f+EpCAM+）比例从43%降至30%（P<0.001），其增殖能力（SOX9+Ki67+细胞比例）和集落形成能力显著降低。

❖乳腺球形成效率（MFE）从0.29%降至0.16%（P<0.01），体外实验中另一种抗孕激素（奥那司酮）也有类似效果。

2. 重塑乳腺细胞外基质（ECM）

❖蛋白质组学显示，VI型胶原蛋白（COL6A2、COL6A3）是UA治疗后下调最显著的蛋白，且SOX9高表达管腔祖细胞与VI型胶原蛋白存在空间关联。

❖组织硬度显著降低，胶原蛋白纤维排列一致性下降（P<0.0001），原子力显微镜证实peri-lobular区域弹性模量减少。

❖MRI检测显示纤维腺体体积（FGV）显著降低，与乳腺密度下降相关（P=0.00066）。

3. 调控细胞间信号通讯

❖单细胞RNA-seq鉴定出7类主要细胞群，腔激素感知细胞（LHS）是UA治疗后基因表达变化最显著的群体，其分泌的WNT5A、RARRES1等配体下调，导致成纤维细胞和基底细胞的胶原蛋白基因（COL6A3、COL1A2）表达降低。

❖细胞通讯分析显示，UA治疗减弱了成纤维细胞和基底细胞的胶原蛋白信号传递，影响ECM组织和细胞微环境。

4. 阻断硬度介导的风险放大效应

❖体外实验中，僵硬微环境（1800～3000Pa）会增强管腔祖细胞活性（SOX9、KIT表达升高），而UA可阻断这一效应，同时降低软环境中的基础PR活性。

❖高乳腺密度（BI-RADS C/D）女性的Ki67+细胞比例下降更显著（P=0.00066），TNFSF11、CXCL13等PR靶基因表达与乳腺密度正相关。

5. 安全性良好

无3-4级不良事件，治疗耐受性佳，仅少数出现轻度焦虑或活检相关血肿（已退出研究）。

抗孕激素通过双重途径降低乳腺癌风险：

1.直接抑制PR信号：减少腔成熟细胞分泌促增殖配体，降低管腔祖细胞（癌变前体细胞）的比例和活性；

2.间接重塑微环境：下调成纤维细胞和基底细胞的胶原蛋白合成，降低组织硬度，阻断“僵硬微环境-管腔祖细胞活化”的正反馈循环，最终减少癌变风险。

图源《Nature》

1. 临床价值

❖证实抗孕激素对绝经前高风险女性的乳腺癌预防潜力，尤其适用于高乳腺密度人群。

❖确立MRI纤维腺体体积、组织硬度、VI型胶原蛋白可作为抗孕激素治疗效果的生物标志物。

❖提供了“生物学导向的早期癌症预防试验”模板，为后续多中心、长期研究奠定基础。

2. 研究局限

❖样本量较小（n=24），为单臂试验，缺乏安慰剂对照；

❖随访时间短（12周），需长期研究验证安全性（如肝毒性、子宫内膜影响）和预防效果；

❖研究人群为高风险家族史女性，结果能否推广至普通人群需进一步验证。