多囊卵巢综合征（PCOS）是女性内分泌失调中最常见的疾病之一，通常表现为月经周期紊乱及代谢功能障碍。根据流行病学研究，PCOS在女性群体中的患病率为5%-10%，且在内分泌性不孕症患者中，大约80%患有无排卵性不孕的女性患有PCOS[1]。许多被确诊为PCOS的女性往往面临情绪压力，因为该病症与生育力障碍之间的关系广为人知。但通过合理的医学干预和管理，许多患者仍然可以成功怀孕。本文将结合最新的临床数据和医学研究，深入探讨PCOS对女性生育能力的具体影响，并探讨有效的管理策略和治疗手段，以提高女性怀孕的机会及质量。
PCOS影响生育的三大核心机制
01 排卵障碍：生育困难的主因
PCOS患者中，约70%-80%存在排卵异常。正常女性每月有1颗优势卵泡发育成熟并排卵，而PCOS患者的卵巢内常堆积大量小卵泡（单侧≥12个，直径2mm-9mm），且无法形成优势卵泡。
研究发现：
❖完全无排卵者：占35%，表现为月经周期＞35天或闭经；
❖稀发排卵者：占40%，周期不规律，受孕窗口期难以预测；
❖仅有15%-25%的PCOS患者能自然排卵。
病理机制：PCOS诱导无排卵的确切机制仍未确定，但大多数研究认为下丘脑-垂体-卵巢轴（HPO轴）功能紊乱是关键。Kisspetins神经元分泌节律的改变，促黄体生成素（LH）脉冲频率异常升高，雄激素升高，而卵泡刺激素（FSH）水平相对不足，导致卵泡发育停滞[2]。有些PCOS患者仍能自然排卵。其机制可能有以下几点：
（1）个体差异：PCOS是一种高度异质性疾病，一些患者仍然可以在某些周期内恢复激素水平的波动而发生自发排卵。
（2）胰岛素抵抗与高雄激素状态的改善：部分PCOS患者的胰岛素抵抗程度较轻，或者通过生活方式调整（如饮食、运动）改善了胰岛素敏感性，使卵巢功能得以部分恢复，进而促进排卵。同时压力的缓解可减少肾上腺来源的雄激素，降低循环雄激素总量，减轻对HPO轴的干扰。
（3）环境和生活方式因素：体重管理、营养均衡、规律作息等可能减少炎症因子（如TNF-α、IL-6，IL-18等）对卵泡发育的负面影响。尽管自然排卵可能发生，但PCOS患者的排卵通常是不规律的，因此对于希望怀孕的女性，监测排卵或医学干预（如促排治疗）可能是更可靠的方法。
02 高雄激素血症：双重打击生殖功能
60%-80%的PCOS患者血清质谱法检测往往提示睾酮、脱氢表雄酮或者硫酸脱氢表雄酮升高或者患者伴有高雄激素的表现（如多毛、痤疮、脱发等）。
影响包括：
❖刺激卵巢雄激素合成：高胰岛素激活卵巢内胰岛素受体，促进雄激素分泌；
❖抑制性激素结合球蛋白（SHBG）：SHBG水平降低导致游离睾酮比例升高，放大高雄效应；
❖慢性炎症与氧化应激：众所周知，肥胖是一个低度炎症状态，可以干扰胎盘发育和改变炎症通路的功能。IR诱导的炎症因子（如TNF-α、IL-6、IL-18等）可损伤卵母细胞质量。有研究描述了高胰岛素血症与肥胖、高雄激素血症和炎症状态的相互影响。内皮细胞功能障碍也可能由炎性细胞因子引发。许多参与氧化应激、炎症和血栓形成的因素被认为是显示多囊卵巢综合征内皮细胞损伤的心血管风险标志物。这些标志物包括不对称二甲基精氨酸（ADMA）、C反应蛋白（CRP）、同型半胱氨酸、纤溶酶原激活物抑制剂I（PAI-I）、血管内皮生长因子（VEGF）等[4]。氧化应激最近被认为是胰岛素抵抗的关键机制，许多研究表明，通过胰岛素信号抑制和脂肪因子失调，增加的氧化应激与胰岛素抵抗发病机制有关[5]。
03 胰岛素抵抗：与雄激素之间的恶性循环
肥胖患者70%-80%存在胰岛素抵抗（IR），即便非肥胖者也有50%-70%存在IR。
IR通过以下途径损害生育：
❖直接抑制卵泡成熟：高雄激素环境干扰颗粒细胞功能，导致卵泡闭锁；
❖改变子宫内膜容受性：PCOS患者存在子宫内膜发育和胚胎接受能力的障碍，包括接受能力下降、胚胎粘附抑制、能量供应不足、血液灌注不良和子宫内壁的炎症状态[3]。高雄激素可降低子宫内膜容受性，促使低度慢性炎症的发生，子宫过度炎性状态可能导致从流产到胎盘功能不全等重大妊娠并发症。
❖代谢级联反应：雄激素通过促进内脏脂肪堆积，加剧胰岛素抵抗（IR），形成恶性循环。
PCOS患者的妊娠率
01 自然妊娠率
年龄与BMI是关键因素，在本文作者的一项200例对照性研究中，将多囊卵巢综合征患者分为自然妊娠组与促排妊娠组，比较两组的妊娠率与AMH、FSH、LH/FSH等无显著的相关性，但与年龄有明显的相关性。两项针对丹麦女性的大型队列研究，旨在研究怀孕意愿，结果表明，随着BMI的升高，生育力比率下降。BMI较高与诊断后3年内怀孕机会较低相关。对于基线BMI为40kg/m2的女性，10%的体重减轻估计会增加68%的怀孕机会（HR 1.68，95% CI 1.49-1.90），强调BMI的变化与怀孕机会之间存在显著的负相关关系[6]。
（1）总体数据：未经治疗的PCOS患者年自然妊娠率为40%-50%，低于健康人群的80%-85%；
（2）年龄分层：
❖25岁以下：自然妊娠率约22%；
❖25-34岁：升至40%-45%；
❖35岁以上：仅9%[3]；
（3）体重影响：BMI≥30的PCOS患者自然妊娠率仅为BMI＜25者的1/3 。
02 干预后的妊娠率
（1）年龄：随着现代年轻人婚育年龄的后移，深圳市30-35岁的妊娠率显著高于其他年龄组的患者，建议PCOS患者在35岁之前完成生育。
（2）BMI管理：减重5%-10%可使排卵率从34%提升至71%，妊娠率提高2倍；当BMI≥35kg/m2且生活方式干预失败时，可考虑进行减肥手术。建议BMI＜26kg/m2进入生育管理。
（3）药物治疗：
克罗米芬
合理应用后排卵率为70%-80%，妊娠率为30%-40%。在不孕症和多囊卵巢综合征患者中，来曲唑和CC联合用药与单独使用来曲唑相比，具有更高的排卵率。但需要进一步研究以评估其对活产率的影响[7]。
来曲唑
与CC（43.0%）相比，作为一线治疗接受来曲唑的参与者每名患者的临床妊娠率（61.2%）显著（P=0.022）更高[8]。在本文作者的一项回顾性研究中，当AMH＞8ng/ml，FSH＞5 IU/L，建议患者可进入LE或者CC的促排周期，增加PCOS患者的妊娠率。
二甲双胍
单独使用二甲双胍在提高活产率方面的益处有限，对于有IR的患者联合生活方式干预，妊娠率提高至32%。除了改善胰岛素抵抗外，也具有抗氧化和抗炎作用。它可通过激活5'-腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路，抑制炎症因子核因子-κB（NF-κB）的激活，减少TNF-α、IL-6等炎症因子的产生。
肌醇（维生素B8）
在PCOS的治疗中发挥着重要作用。它能够改善胰岛素敏感性，帮助调节卵巢功能，甚至恢复月经周期。肌醇补充能够降低体内的雄激素水平，从而缓解PCOS相关症状，如多毛和痤疮。
促性腺激素和腹腔镜手术
可以作为二线治疗。
其他药物
没有明确的证据表明针灸或草药混合物对PCOS女性的疗效[9]。
辅酶Q10和虾青素(ASX)
一项RCT研究了给予PCOS患者辅酶Q10补充100mg/d或安慰剂持续12周对胰岛素和代谢的影响，结果显示给予Q10显著增加QUICKI，降低血糖、胰岛素和胆固醇值，上调了过氧化物酶活化受体r基因的表达，并下调了IL-1、IL-8和TNF-a的基因表达。另有一项三盲随机临床试验证明：ASX似乎是一种有效且安全的补充剂，可以缓解不孕PCOS患者的胰岛素代谢、脂质谱参数和OS[10]。
（4）辅助生殖技术（ART）
IVF成功率
对于生活方式和促排卵治疗失败或有额外不孕因素的PCOS女性，IVF可以与更安全的促性腺激素释放激素（GnRH）拮抗剂方案一起使用。如果使用GnRH激动剂方案，二甲双胍作为辅助剂可能会降低卵巢过度刺激综合征的风险。应告知患者促排卵剂和体外受精对胎儿的潜在副作用，以及多胎妊娠的风险。IVF中PCOS患者临床妊娠率为45%-50%，与输卵管因素不孕者相当。
科学应对策略
01 生活方式干预：疗效堪比药物
（1）饮食控制：
❖低碳水化合物饮食：可改善IR，使排卵率提高，推荐食用的食物有全谷物，像燕麦、糙米等；豆类；坚果；以及绿色蔬菜等。这些食物中的糖分释放过程较为缓慢，有利于维持血糖的稳定状态；
❖地中海饮食：富含单不饱和脂肪酸、抗氧化物以及纤维的食物，同时保持低糖、低饱和脂肪的特性，可降低雄激素水平。
（2）运动处方：每周150分钟中等强度运动（如快走、游泳），可使月经周期恢复率提高60%。
（3）瑜伽练习：瑜伽对于减轻压力和调节激素水平效果显著。每周进行2-3次瑜伽练习，能够促进荷尔蒙平衡，改善情绪状态，减轻PCOS症状。
02 精准促排卵：个体化用药方案
（1）一线药物：克罗米芬（CC）和来曲唑（LE）为促排卵首选。LE的排卵率（62% vs CC 49%）和活产率（27.5% vs 19.1%）更优。
（2）联合治疗：CC.LE+二甲双胍可使排卵率提升至75%，尤其适用于胰岛素抵抗患者。
03 代谢管理：打破恶性循环
（1）二甲双胍：降低空腹胰岛素水平30%-40%，改善排卵率（OR=2.8）。
（2）GLP-1受体激动剂：此类药物可减重15%，显著提高妊娠率。
（3）维生素D补充：VitD水平在PCOS背景下的预测价值仍待挖掘，但VitD水平的监测和补充可能对改善生殖健康具有积极作用。补充维生素D可以显著降低孕妇的稳态模型评估胰岛素抵抗（5项研究，n=7；-1.1，-1.5，-0.7）和增加新生儿出生体重（9项研究，n=11,114.2，63.4，165.1g）[11]。
04 辅助生殖技术：终极解决方案
（1）IVF优化方案：
❖拮抗剂方案降低OHSS风险；
❖胚胎植入前遗传学检测（PGT-A）提高胚胎着床率；
❖冻胚移植策略：全胚冷冻+人工周期准备内膜，可减少高雄激素对内膜的影响，临床妊娠率提高至55%。
PCOS确实增加了怀孕难度，但通过早期诊断、生活方式干预+药物+辅助生殖和长期管理，80%以上的患者能成功妊娠。医学的进步正在不断改写PCOS的生育结局：从二甲双胍改善代谢，到来曲唑提高排卵率，再到冻胚移植技术规避风险，每一个突破都在为PCOS患者铺就希望之路。对于患者而言，最关键的不仅是寻求医疗帮助，更要建立科学认知，随着对病理机制的不断探索，Kisspetins宝宝的出现意味着PCOS患者将会有美好的前景。
参考文献：
[1] Balen, A. H., Morley, L. C., Misso, M., Franks, S., Legro, R. S., Wijeyaratne, C. N., et al. (2016). The management of anovulatory infertility in women with polycystic ovary syndrome: an analysis of the evidence to support the development of global WHO guidance. Human Reproduction Update, 22(6), 687 - 708.
[2] Olaniyi, K. S., Areloegbe, S. E., Oyeleke, M. B., & Kehinde. (2022, December). Acetate restores hypothalamic - adipose kisspeptin status in a rat model of PCOS by suppression of NLRP3 immunoreactivity. Endocrine, 78(3), 628 - 640
[3] Guo, F., Huang, Y., Fernando, T., & Shi, Y. (2022, December). Altered molecular pathways and biomarkers of endometrial receptivity in infertile women with polycystic ovary syndrome. Reproductive Sciences, 29(12), 3335 - 3345
[4] Gao, L., Zhao, Y., Wu, H., et al. (2023). Polycystic Ovary Syndrome Fuels Cardiovascular Inflammation and Aggravates Ischemic Cardiac Injury[J]. Circulation.
[5] Ceriello A. The "common soil" hypothesis of oxidative stress as the pathogenic mechanism of insulin resistance, type 2 diabetes and cardiovascular disease [J]. Journal of Endocrinological Investigation, 2009, 32 (6): 518-524
[6] Haase, C. L., et al. (2023). Association between body mass index, weight loss and the chance of pregnancy in women with polycystic ovary syndrome and overweight or obesity: a retrospective cohort study in the UK. Human Reproduction, 38(3), 471 - 481.
[7] Mejia, R. B., Summers, K. M., Kresowik, J. D., & Van Voorhis, B. J. (2019). A randomized controlled trial of combination letrozole and clomiphene citrate or letrozole alone for ovulation induction in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 111(3), 571-578.e1. doi: 10.1016/j.fertnstert.2018.11.030
[8] Amer, S. A., Smith, J., Mahran, A., Fox, P., & Fakis, A. (2017). Double-blind randomized controlled trial of letrozole versus clomiphene citrate in subfertile women with polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod, 32(8), 1631-1638. doi: 10.1093/humrep/dex227
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