关于妊娠期抗抑郁药和抗焦虑药的使用仍然缺乏权威的循证指征，意大利神经精神药理学学会主要针对妊娠期抑郁症的药物治疗提供共识建议，目的是为受抑郁症影响的孕妇提供一个简明而具体的治疗选择指南。
1 引言
目前临床上关于妊娠期抗抑郁和抗焦虑药物的使用仍不确定。妊娠期间的抗抑郁和抗焦虑药物可能对胎儿构成潜在风险，但对有急性症状的患者、复发或复发风险较高的患者有明显的益处。患有抑郁症状或重性抑郁症且未经治疗的孕妇可能会出现多种妊娠并发症（如流产、早产、胎盘早剥、产后出血等），并且早产和小于胎龄儿的相关风险也增加。此外，妊娠期间突然停用抗抑郁药可能导致病情加重或复发。
抗抑郁的药物有选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）、三环类抗抑郁药（TCA）、非典型抗抑郁药、苯二氮卓类药物（BDZs）和非苯二氮卓类催眠药（苯二氮卓受体激动剂）。过去，考虑妊娠期胎儿有受到伤害的风险，妊娠期精神类疾病药物治疗的不良作用被高估，导致有需要和/或有自杀或自残风险的患者治疗不足，或让接受治疗的患者立即停用抗抑郁药，从而产生潜在的不良后果。
本文的目的，是评估妊娠期间未经治疗的抑郁症状或抑郁症的风险，以及抗抑郁或抗焦虑药物治疗相关不良后果的风险，为抑郁症孕妇妊娠期的药物治疗提供指导。
2 定义
2.1 重性抑郁症
是一种常见且严重的情绪障碍（美国精神病学会DSM-5中的抑郁障碍）。
诊断标准A-C构成了重性抑郁发作：
A：患者在2周内经历5种或更多症状，表现出较既往有显著的功能变化，其中至少有一种症状满足：1）心境抑郁；2）丧失兴趣或愉快感（如表一）。
B：这些症状出现了具有临床意义的痛苦，或者导致社交、职业或其他重要领域的功能方面的损害。
C：这些症状不能归因于身体的某种生理反应或器官病变。
表一：重性抑郁症的症状（重度抑郁发作）（DSM-5）
2.2 致畸性
指母体受外界因素（致畸原）的影响，干扰了正常的胚胎发育，导致先天性畸形或智力缺陷。特别是当产前暴露的药物与先天畸形风险显著增加相关时，该药物被认为是致畸的
2.3 新生儿戒断综合征
母亲妊娠期长期或大量服用抗抑郁、苯二氮卓类或阿片类等药物，这些药物通过胎盘传递给胎儿，使胎儿也对该药物产生一定程度依赖。新生儿出生后出现神经、呼吸、消化系统和自主神经功能的紊乱，表现出如紧张、兴奋、呼吸窘迫综合征、中枢神经系统亢奋导致睡眠障碍、腹泻及哺乳困难等症状。这些症状一般比较轻微，且持续时间较短[1,2]。这些症状始于出生的最初几天，一般持续时间小于2周，极少数可能持续一个月[3]。
2.4 新生儿持续性肺动脉高压（PPHN）
出生后新生儿肺血管阻力持续性增高，导致胎儿型循环过渡至正常成人型循环发生障碍，而引起的心房和（或）动脉导管水平血液的右向左分流，临床出现严重的低氧血症、紫绀等症状。
3 主要结果
3.1 新生儿先天畸形
3.1.1 五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）
所有的SSRIs都可穿过胎盘。大多数研究并未发现与SSRIs相关的畸形发生率增加[4-9]。舍曲林似乎是SSRIs中最安全的，而帕罗西汀可能与胎儿心脏畸形相关。
文拉法辛和度洛西汀在妊娠期是相对安全的，一般不会导致新生儿先天性重大畸形。Lassen等人对3186名妊娠期暴露于文拉法辛的婴儿和107名严重畸形婴儿对比分析，发现文拉法辛与严重先天性畸形的风险增加无关[10]。
加拿大儿科学会2021年的文件指出，妊娠期间使用SSRIs或SNRIs的新生儿先天性畸形或持续性肺动脉高压的总体风险较低[11]。有些研究发现两者之间存在关联，但绝对风险很低[12-18]。
目前关于这类药的潜在致畸性仍没有多少认知。在所有的流行病学研究中，新生儿重大先天性畸形的风险似乎并不显著[5,19-21]。一项研究表明1600名在妊娠早期服用TCA的孕妇，发现新生儿心脏缺陷的风险略有升高[23]。在另一项队列研究中，风险不显著[12]。
几乎所有关于妊娠期使用非典型抗抑郁药的流行病学研究都显示该药物不会引起显著的新生儿先天性畸形的风险，但到目前为止评估的患者数量很少，因此很难明确评估这类抗抑郁药的风险[24-32]。
BDZs常用于抗焦虑治疗，但可在短期内快速缓解抑郁症患者显著的焦虑症状及伴随的睡眠障碍。在BDZs暴露方面，来自11项队列研究的meta分析数据显示，胎儿暴露于BDZs与主要畸形之间没有关联[33]。Enato等人更新的meta分析表明没有发现BDZs暴露与主要畸形之间存在显著的统计学上的关联[34]。最近的一项meta分析[35]和几项队列研究[36,8,36-41,43]也得出了同样的结论。只有一项研究报告称，妊娠早期服用较高的日剂量会增加新生儿心脏畸形的风险[44]。
主要发现：妊娠期使用抗抑郁或抗焦虑药，新生儿先天性畸形和心脏畸形的总体风险不显著。
3.2 妊娠期相关并发症
3.2.1 抗抑郁药与妊娠并发症
3.2.1.1 高血压疾病
Toh等人报道，5532名未接受SSRIs治疗的抑郁症孕妇中有9.0%诊断为妊娠期高血压，199名接受SSRIs治疗的女性中有19.1%诊断为妊娠期高血压[45]。另一项研究证实了SSRIs治疗组妊娠期高血压发生率显著升高[46]。但Malm等人发现，在诊断了精神疾病的女性接受SSRIs治疗组患妊娠期高血压的风险（4.5%）与未接受治疗（4.5%）相比无差别[47]。一些人认为子痫前期与妊娠期使用SSRIs之间可能存在联系[48]。但另一些文章提出在控制了临床混杂因素（如抑郁严重程度、慢性高血压、糖尿病、体重指数和年龄）后，妊娠期使用SSRIs与减少子痫前期相关[49]。
主要发现：妊娠期使用抗抑郁药后，研究结果相互矛盾，但当控制了母亲的抑郁症后，出现妊娠期高血压或子痫前期的风险不显著。
关于妊娠期使用SSRIs，只有少数研究调查了其与胎儿生长受限的关系，表明几乎没有相关风险[50]。
主要发现：目前相关数据少，不清楚妊娠期使用抗抑郁药对胎儿生长受限有无影响。
妊娠期所有抗抑郁药物暴露可能与妊娠期糖尿病的中等风险相关[23]，但最近的文献表明，妊娠期间使用SSRIs与妊娠期糖尿病的发病之间没有关联[51-53]。
主要发现：妊娠期使用抗抑郁药，出现妊娠期糖尿病的风险不显著。
Broy等人和Nakhai-Pour等人报道，只有帕罗西汀和文拉法辛可能导致自然流产的风险增加[54,55]，在一项研究中，对一百多万诊断为抑郁症的孕妇进行了调查，发现任何抗抑郁药物暴露后自然流产的风险都不显著[56]。
主要发现：孕期使用抗抑郁药物，发生自然流产的风险不显著。
在Vlenterie等人的研究中，观察到患有抑郁症的女性早产风险显著增加（OR 2.2, 95% CI 1.7-3.0）[57]。之前已发现使用SSRIs类药物与早产风险增加有关[23,50,58-60]，而Lattimore等人的meta分析中显示，早产的风险不增加（1.85，95% CI：0.79-4.29）[61]。
主要发现：早产风险的结果相互矛盾，即使在控制（至少部分）潜在条件之后，仍无法得出结论。
SSRIs类药物可能通过抑制血小板中5-羟色胺的再摄取来干扰正常的血小板功能和止血。一些研究观察到产后出血的风险可能轻度增加[62]，而其他研究报告SSRIs类药物没有增加产后出血风险[63]。Skalkidou等人发现患有精神疾病但没用药的孕妇的产后出血风险增加[64]。
主要发现：妊娠期使用抗抑郁药对产后出血的影响，结果相互矛盾，无法得出结论。
Grigoriadis等人在对14项研究的meta分析中发现，产前接触BZDs导致自然流产、早产、低出生体重、5分钟低Apgar评分和新生儿重症监护室入住情况风险增加[65]。
主要发现：妊娠期使用BZDs，妊娠相关风险可能增加。
3.3 新生儿并发症
关于妊娠期使用SSRIs与PPHN的关系，Chambers等人首次报道了暴露于SSRIs的婴儿发生PPHN的绝对风险为1%-2%[66]，而一般新生儿的发病率为1.9/1000[67]。随后的研究表明，PPHN的风险要低得多，绝对风险在0.2%至0.3%之间[68-71]。但是母亲抑郁、肥胖、吸烟和手术分娩也是PPHN的危险因素[72-75]。
主要发现：妊娠期使用抗抑郁药是否引起新生儿持续性肺动脉高压，目前尚不清楚。
选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）：NAS最常见于帕罗西汀，可能与其较短的半衰期相关，其次是氟西汀[76]。当新生儿戒断症状严重，芬尼根评分高于8分时，应开始药物治疗。许多研究报道，在子宫内暴露于SSRIs的新生儿中，NAS的患病率为30%-70%或以上[77-85]。有文章表明孕妇在妊娠最后一个月前停止使用SSRIs的婴儿与一直服药至分娩的婴儿，他们的NAS发生率没有差异[ 86,87]。减少妊娠晚期接触SSRIs并不会显著降低新生儿不良结局的风险[86]。
苯二氮卓类药物（BDZs）：在宫内接触BDZs的新生儿中，有20%至40%出现NAS[88,89]。症状的发生和持续时间与BDZs的药代动力学和胎盘分布相关[90]。在一项基于人群的大型回顾性队列研究中，Sanlorenzo等人报道了产前暴露于BDZs的婴儿发生NAS需要药物治疗的风险增加[91]。在产前暴露于长效BDZs或在分娩前不久暴露于BDZs的新生儿，可能发生婴儿软瘫综合征（FIS）。FIS症状表现为张力低下、不活动、哭声弱、嗜睡、吸吮困难、低Apgar评分、体温过低、呼吸暂停、发绀、高胆红素血症、中枢神经系统抑制等症状，主要发生在分娩后最初几个小时内，持续时间可达14天[90]。
主要发现：妊娠期暴露于抗抑郁及抗焦虑药物后，NAS发生率显著增加。BDZs引起需要药物干预的戒断综合征风险较高。
关于妊娠期暴露于抗抑郁或抗焦虑药物的新生儿的长期影响，数据很少[92]。考虑到5-羟色胺在神经发育过程中的重要作用，以及5-羟色胺转运蛋白在早期大脑发育中的存在，再加上SSRIs穿过胎盘的能力，推测子宫内暴露于SSRIs，可能对其后代神经行为产生长期影响[93]。最近的综述报道了围产期SSRIs暴露对社会行为、神经发育障碍和焦虑的可能影响，但这些证据并不是结论性的[93-95]。一项研究表明，产前暴露于文拉法辛和SSRIs的儿童在认知或行为测试方面与未经治疗的抑郁症孕妇的儿童没有显著差异[96]。因为三环类抗抑郁药的副作用和过量的致命性，所以很大程度上已经被SSRIs和SNRIs所取代，目前缺乏相关更新的数据。
在一项对1,580,629名瑞典后代进行的大型回顾性队列研究中，调整混杂因素后发现妊娠早期抗抑郁药物暴露与出生时小于胎龄或后期患自闭症或多动症的风险没有显著关联[97]。
有研究表明在子宫内暴露于BDZs的儿童没有表现出显著的神经发育影响[98]。但另一项研究发现目前仍不确定产前暴露于BZDs是否与后代的神经发育结局有关[99]。
主要发现：妊娠期使用抗抑郁或抗焦虑药对新生儿长期有无影响，目前尚不清楚。
关于孕妇药物治疗与心理治疗相结合的证据有限。一项meta分析表明与单独接受心理治疗相比，接受SSRIs治疗的孕妇早产风险增加[100]。一项队列研究也报道了类似的结果[101]。与单独进行心理治疗相比，联合治疗的新生儿重症监护病房入院率没有增加[101]。
4 推荐意见
推荐1
应向所有受焦虑和抑郁障碍影响的育龄患者提供合适的孕前咨询，以便妇女及其伴侣能够更加了解未经治疗的疾病和药物治疗的风险。焦虑和抑郁障碍不是妊娠的禁忌症，药物治疗也不是妊娠的禁忌，专家组建议为了避免疾病复发不应突然停止治疗。
专家小组建议在怀孕前继续使用患者反应良好的药物，或者在同样有效的情况下改用更安全的药物。例如应首选SSRIs，使用最低有效剂量。总的来说，大多数研究并没有发现整体畸形率增加与SSRIs暴露有关。控制适应症的研究也没有发现SSRIs与重大畸形或心脏畸形发生率增加有关。目前的文章表明舍曲林似乎是SSRIs中最安全的。
对于焦虑症状的治疗和睡眠障碍的短期治疗，BDZs可以在怀孕期间使用，为了尽量减少药物对胎儿的药理作用，最好使用半衰期短的药物，如劳拉西泮、奥沙西泮、溴替唑仑等。
对于妊娠期间使用的抗抑郁或抗焦虑的药物，不能排除可能的胎儿风险，风险是有限的，但不是零。需要药物治疗来控制病情的抑郁症患者，一旦确认妊娠，由产科医生密切随访，并与多学科专家(如精神科、临床药理科)合作管理，并尽可能向患者提供多学科护理。
新生儿戒断综合征是常见的，症状轻微，通常很快就会消退。患者应准备好以平静的心态面对这种可能发生的事件。专家组不同意即在分娩前停止或逐渐减少抗抑郁药的使用，以尽量减少NAS的风险，因为这可能导致产后治疗过的抑郁症的复发。建议继续进行药物治疗直至分娩。
5 咨询和随访
面对需要就抑郁症或焦虑症的管理提供咨询意见的妇女时，应清楚地提供信息材料（如科普文章或科学论文），在知情情况下作出共同决定。抗抑郁及抗焦虑的药物治疗，需要患者和医疗人员之间的合作，在决定是否、何时以及如何使用药物时尊重患者的想法和信念。医务人员参与妊娠期间的焦虑和抑郁症的管理，应定期进行多学科随访。
参考文献：略
指南翻译：
唐春艳 重庆市妇幼保健院（重庆医科大学附属妇女儿童医院）
王岚 重庆市妇幼保健院（重庆医科大学附属妇女儿童医院）
