前言：
卵巢对于女性的重要性是不言而喻的，卵巢的衰老、功能的减退不仅意味着女性生育力的下降，还与女性的衰老息息相关，如何更好的帮助患者解决卵巢功能衰退问题呢？让我们跟随杜惠兰教授一起清晰地了解卵巢功能衰退的概念、卵巢功能衰退的原因、卵巢功能评估以及中医和西医的诊疗方法。
卵巢功能衰退相关概念
一般在疾病的初期阶段，表现为卵巢储备功能减退(DOR)，再进一步发展就会形成早发性卵巢功能不全(POI)，在这两个阶段常常在辅助生殖技术中伴发卵巢反应不良（POR）或称之卵巢低反应(LOR)。卵巢功能衰退的终末阶段是卵巢早衰（POF），下面分别介绍这几个概念。
01卵巢储备功能减退(DOR)
定义：由于卵母细胞的数量减少和(或)质量下降,导致卵巢功能不足,引起生育能力下降,同时伴有AMH水平降低、窦卵泡数减少、FSH水平升高。
患病率:约l0%-35%。占不孕症的10%;占助孕人群的30%左右。
分类:与高龄相关的生理性DOR和与年龄不相符的病理性DOR。
临床表现:可能有以下一种或多种表现。
生育力减低:主要表现为不孕、受孕困难、易早期流产、反复流产、对Gn反应性不良、反复胚胎种植失败等。在DOR初期,仍有自然排卵,但每月妊娠概率由正常的20%-25%下降为5%-10%,而且容易发生自然流产和胎儿染色体畸变。
月经紊乱:通常月经规律,但也可月经紊乱(稀发/频发、经期延长/缩短、闭经、量少）。
性激素缺乏或波动的相关症状:程度不一,与更年期类似,但一般较轻或不明显。
诊断：2022《卵巢储备功能减退临床诊治专家共识》推荐使用AMH、AFC、基础FSH并结合年龄因素，对卵巢储备功能进行综合评估。
1.AMH＜1.1ng/ml。
2.两侧卵巢AFC＜5-7枚。
3.基础FSH和E2:bFSH＞1OU/L。DOR时E2水平短暂性升高。基础E2＞80pg/ml(293.8pmol/L)者妊娠率较低。
4.年龄：35岁以上的女性如果积极试孕超过6个月仍未成功妊娠，需要进行卵巢储备功能评估检测。
卵巢储备功能评估的适应人群
·年龄>35岁试孕6个月未孕
·月经失调
·卵巢手术史
·放化疗史患者
·更年期提前的家族史
·吸烟史
·自身免疫或代谢性疾病
·可能会导致卵巢损伤的疾病（子宫内膜异位症，盆腔感染等）
——美国妇产科协会2015专家共识建议
02早发性卵巢功能不全(POI)
定义：指女性在40岁以前出现卵巢功能减退,主要表现为月经异常(闭经、月经稀发或频发)、Gn水平升高、雌激素水平波动性下降。
发病率1%-5%
诊断标准：
✦年龄<40岁。
✦月经稀发或停经至少4个月以上。
✦至少2次(间隔>4周)血清基础FSH>25U/L。
有些指南报道，亚临床期POI: FSH水平在15~25U/L,此属高危人群。
03卵巢早衰(POF)
定义：指女性40岁以前出现闭经、促性腺激素水平升高(FSH>40u/L)和雌激素水平降低,并伴有不同程度的围绝经期症状。
诊断标准：
» 女性年龄<40岁。
» 原发或继发性闭经、围绝经症状。
» FSH>40U/L,E2水平↓。
卵巢功能评估
卵巢功能评估需要注意的一些问题：
1.年龄 评估卵巢功能最直接、最常用,但较为粗糙,有个体差异。
2.月经模式 卵功下降最早出现的症状是周期缩短2~3天,但易受体质量变化、吸烟、宫腔粘连、避孕药物等因素影响。
3.FSH/LH 较FSH预测卵巢储备低下的敏感度和特异度均高。FSH/LH>3U/L预示卵巢储备降低、卵巢低反应。
4.基础E2水平升高 常提示卵巢储备功能降低,其升高早于FSH。高E2可抑制FSH产生,掩盖高龄DOR时FSH升高。同时测量FSH和E2。
5.AMH AMH<0.5ng/mL时,预示卵巢储备减少,通常<3个窦卵泡;AMH<1.0ng/mL时,预示基线卵巢储备低,POR;绝经前5~15年AMH明显下降,绝经前5年降至下限,对绝经年龄有早期预警价值。
病因
卵巢功能衰退（DOR、POI、POF）的发生原因包括：
病因1：遗传因素
（1）染色体及基因缺陷：包括性染色体异常；脆性X综合征、常染色体基因突变。
（2）线粒体缺失：如卵母细胞、颗粒细胞的线粒体缺失会导致卵泡、卵母细胞加速凋亡。
病因2：免疫因素
（1）自身免疫性疾病
（2）自身抗体异常
（3）细胞免疫失衡
以上因素均可造成卵巢损伤。
病因3：感染因素
如流行性腮腺炎、HIV、带状孢疹病毒、巨细胞病毒、结核、疟疾、水痘、痢疾、麻疹、巨细胞病毒感染、严重的结核性、淋菌性或化脓性盆腔炎等都可破坏卵巢组织。
病因4：年龄因素
（1）女性30岁左右生育能力逐渐下降，35岁以后明显下降，40岁则更明显。
（2）主要与卵巢中卵泡数量减少及卵子质量下降有关，即与卵巢储备功能下降有关。
病因5：医源性因素
包括手术、放疗和化疗。主要伤害是破坏卵巢血供及损害卵母细胞、导致卵巢间质纤维化或坏死等，从而发生POI、POF。
病因6：环境因素及心理因素
环境因素包括：环境污染、毒物接触、电力及电磁辐射、不良生活习惯等。
心里因素：工作压力、长期紧张、焦虑、抑郁等可诱发中枢神经系统和HPO轴异常，DOR甚至POF。
病因7：行为因素
（1）吸烟：吸烟会使AMH下降，绝经提前1-2年；
（2）饮酒：过量酒精直接致卵巢皱缩，间接损伤大脑、影响Gn分泌使卵巢功能下降；
（3）饮食、运动等因素。
病因8：其他因素
初潮晚较初潮早者DOR风险降低；受教育程度高、婚姻家庭状况差、多次流产、不恰当避孕措施、慢性疾病等均可导致DOR；过多或不规范促排卵或取卵术与卵巢储备功能负相关等。
治疗
DOR治疗
2022年专家共识提出，有高龄、遗传、医源性等高危险因素者评估卵巢储备功能,有条件的考虑卵巢生育力保存。鼓励已诊断DOR的已婚女性解除避孕,根据年龄积极试孕3-6个月仍未怀孕者按不孕症处理。有生育要求、明确诊断DOR相关不孕者可以考虑以下治疗：
保健指导:
1.健康的生活方式 ：包括作息,情绪,锻炼,饮食,补钙及维生素D,避免接触毒物等。
2. 心理疏导。
3. 避孕及性健康指导。
促排卵及辅助生殖技术治疗:推荐采用COS(克罗米芬、来曲唑、Gn)改善卵子数量和质量。符合IVF-ET指征者积极考虑实施IVF-ET助孕。
COS反应差(POR)、IVF-ET反复移植失败，考虑是DOR引起的:推荐药物预处理(GH、DHEA及辅酶Q10)。
性激素治疗（HT）：推荐天然雌孕激素序贯疗法（戊酸雌二醇加天然黄体酮、雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片等）但对生育力改善的效果不明显。
其他疗法：
体外卵巢激活(IVA)：研究报道了免药物IVA技术的应用，显示出了IVA技术对DOR患者的治疗潜力。
骨髓干细胞疗法(BMDSC)：自体BMDSC卵巢移植可以使部分POI患者成功妊娠；自体干细胞卵巢移植可以显著改善DOR患者的卵巢功能，但胚胎的整倍体率较低，需要谨慎使用。
基因治疗：携带DOR高危风险基因者如有家族史，应尽早基因检测。如发现相关基因缺陷但未发病，尽快生育或冷冻卵母细胞以保护其生育功能。
富血小板血浆(PRP)卵巢注射：尚未经过严格的临床试验，没有确凿证据表明PRP对DOR患者的卵巢功能具有明确的疗效。
POI治疗
专家共识指出发病机制尚不明确，目前尚无有效的方法恢复卵巢功能(证据等级lla)。但可以进行以下干预治疗：
1.生活方式调整：平衡膳食、维生素D和钙的充分摄入、负重锻炼、维持适宜的体质量、戒烟。
2.激素补充治疗：诊断POI后早期仍有妊娠的机会(5％)。有生育要求者应用天然雌激素和孕激素；有避孕需求者可以考虑HRT辅助其他避孕措施，或应用短效复方口服避孕药。
3.辅助生殖技术治疗：目前尚无最佳的用药方案。赠卵IVF-ET是可选途径。赠卵IVF-ET的妊娠率可达40％～50％。
4.非激素治疗：有HRT禁忌证、暂时不愿接受HRT者，可选择植物类药（黑升麻异丙醇萃取物、升麻乙醇萃取物）、植物雌激素、中医药治疗。
中医防治
根据卵巢功能衰退的临床表现，属于中医学月经先期、月经后期、月经过少、月经先后无定期、闭经、不孕、年未老而经水断等范畴。从生理上讲，卵巢功能衰退属于一个渐变的过程，35岁以后脾胃开始衰退，此时胞宫开始出现失养，也就引起卵巢功能低下，随年龄的增长而加重。从病理上讲，人体出现肾虚、脾虚可造成气虚精亏血少；肝郁、血瘀可造成冲任胞宫被阻；而这几种情形都可导致胞宫失养引起卵巢功能低下。
中医防治策略：
1.首先应关注年龄。
2.治未病：当出现月经周期缩短、精量减少时应积极治疗，避免越来越严重。
3.治已病---截断病势：出现月经量减少或周期不规律时，及时治疗避免发生卵巢早衰。
防治方法：
总体方法：
补不足：如脾虚、肾虚、肝血不足等要及时补。
泻有余：如肝郁气滞要疏肝理气，血瘀则要活血化瘀。
最终达到阴平阳秘，也就是脏腑气血阴阳平衡的状态。
具体方法：
·药物
·食疗
·锻炼
·情志
辨证论治：
1.肾精不足证
证候：周期缩短或延后，经来量少色淡，闭绝不行，婚久不孕；腰膝酸软，头晕耳鸣，带下稀少或无，性欲淡漠；舌淡苔少，脉沉细。
治法：补肾填精，调补冲任。
方药：归芍地黄汤(《症因脉治》)加减。
中成药：六味地黄丸。
2.肾阳虚证
证候：周期延后，量少色淡，闭经，白带量多，不孕；腰酸腿软，头晕耳鸣，腹冷肢寒，性欲淡漠，夜尿频多，便溏；舌淡苔白滑，脉沉迟无力。
治法：温肾助阳、益气养阴。
方药：二仙汤加菟丝子、山药、熟地、紫河车。
中成药：金匮肾气丸、右归丸。
3.肝肾阴虚证
证候：周期缩短，量少；眩晕耳鸣，腰酸腿软，两目干涩，烘热汗出、口燥咽干，阴部干涩，或皮肤干痒。舌红，苔少，脉细级。
治法：滋肾柔肝，调补冲任。
方药：杞菊地黄丸合二至丸。
中成药：杞菊地黄丸、左归丸合二至丸。
4.心肾不交证
证候：周期缩短，烘热汗出，心烦失眠，心悸易惊，甚至情志失常，头晕健忘，腰酸乏力。舌红，少苔，脉细或细数。
治法：滋阴降火、交通心肾。
方药：天王补心丹或黄连阿胶汤。
中成药：坤泰胶囊、天王补心丸/片。
5.肾虚肝郁证
证候：月经不调；抑郁或烦躁易怒，胸闷叹息，头晕腰酸；舌红，苔薄白或薄黄，脉沉弦或细弦。
治法：滋肾养阴，疏肝解郁。
方药：一贯煎。
中成药：六味地黄丸合逍遥丸、定坤丹。
6.脾肾阳虚证
证候：月经后期、量少、或年未老经水断，腰膝酸软，畏寒肢冷，纳呆乏力，面色晦黯，带下量多，色白清稀，便溏，舌淡苔白，脉沉细。
治法：健脾温肾。
方药：健固汤(《傅青主女科》)加菟丝子、肉豆蔻等。
中成药：金匮肾气丸合归脾丸。
7.肾虚血瘀证
证候：周期延后，量少，经行不畅，经色黯黑，有血块，或闭经；头晕耳鸣，腰膝酸软。舌质淡黯，或有瘀点，脉沉涩或细涩。
治法：补肾益气，活血调经。
方药：归肾丸加当归、川芎、赤芍、益母草、丹参。
中成药：六味地黄丸合八珍益母丸。