参照中国中西医结合学会中西医结合临床实践指南工作流程^［5］，中华中医药学会《中医临床诊疗指南编制通则》^［6］ ，《中医临床诊疗术语·证候部分》^［7］ 和《中医临床诊疗术语·疾病部分》^［8］。遵循“循证为主，共识为辅”的原则制订。 

根据PICO 原则，即患者（patient，P）、干预措施（intervention，I）、对照措施（control，C）、结局指标（outcome，O），通过对 30 余位中西医临床专家进行专家咨询、问卷调查等方式，确定本指南主要内容：

1） POI 常见中医证型、代表方剂与中成药；

2） POI 不同生育要求妇女中西医结合治疗方案及保存生育能力的中西医结合方案；

3） 针对不同病因POI患者形成中西 医结合治疗方案并评估其有效性与安全性；

4） 激素补充治疗

（hormone replacement therapy，HRT）结合中医情志疗法或心理治疗的治疗方案。

同时将有效性结局指标、生育结局预测指标和不良反应指标按照专家共识会议讨论得出的重要程度排序：

1） 有效性结局指标：促卵泡生成素（FSH），雌二醇（E₂），抗苗勒试管激素 （AMH），中医证候积分，Kupperman 评分；

2） 生育结局预测：月经恢复率（正常周期≥3个月）、窦状卵泡数（较之前增加）、子宫内膜厚度（＞6 mm）；

3） 不良反应：胃肠道反应（恶心、腹泻），头晕、头痛，肝肾功能异常。

对相关研究论文与专著进行检索与筛选。参照文献纳入与排除标准，最终纳入文献 174 篇。

对以上纳入文献进行证据质量评价并形成推荐意见。其中，随机对照试验（RCT）类研究采用国际通用的 GRADE 评价体系结合其证据等级的影响因素^［9］，将证据评价为高质量 （A）、中等质量 （B）、低质量 （C）、极低质量 （D）；中医经典处方用药与医家经验类文献采用中医药文献的证据等级评价系统^［10］，评价为Ⅲ（非随机、同期对照研究和基于古代文献的专家共识）、Ⅳ（非随机、历史对照和当代专家共识）、V（病例报道，非对照研究和专家意见）。

将以上证据质量、推荐意见分级和各中药方剂与中成药的文献的证据等级及部分无文献证据的中成药制作成调查问卷，推荐给 20 位妇产科专业领域专家（主任医师 18人，副主任医师 1人，主治医师 1人，所有专家中博士学位占比 75%，硕士占比 15%，学士占比10%），于2020年8月23日通过电子邮件定向发放第一轮调查问卷 20 份，回收 20 份，回收率 100%。针对 POI 的中医病名范畴、临床常见证型、各证型临床表现、治法、推荐方剂进行统计，将第一轮问卷调查未达成共识的条目于线上展开第二轮问卷调查。经过两轮德尔菲问卷调查，将专家共识度≥75% 的推荐内容纳入指南条目。进行两次专家会议（2020 年 11 月 6 日 中国中西医结合学会妇产科专业委员会年会、2021 年 1 月 10 日 腾讯线上会议）后形成指南推荐意见。参考文献依据分级及推荐级别方法将专家推荐意见分为：强推荐、弱推荐、不推荐。见表1。 

本指南规定了 POI 中西医结合诊断和治疗，适用于 POI 中医“ 经水早断前后诸症（强推荐 ，共识度 78. 00%）”，包括“ 经水早断”（强推荐 ，共识度 95. 24%）、“月经过少”（强推荐，共识度 95. 24%）、“闭经”（强推荐，共识度 90. 48%）、“月经后期”（强推荐，共识度 90. 48%）范畴的中西医结合诊断、辨证和治疗。本指南适用于各等级医院妇产科的中医、中西医结合执业医师，西医执业医师、护理人员和药师也可参考。

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insuffi⁃ ciency，POI）以月经停闭（≥4 个月），FSH＞25U/L（间隔＞4 周的 2 次检测） 为主要诊断标准^［4］。分为原发性POI和继发性POI，常见病因涉及遗传异常、自身免疫、感染、代谢/酶功能紊乱、医源性因素、社会心理、生活环境与生理因素等^［11］。POI 全球发生率为 1% ^［12］，在中国约为2.8% ^［13］，多伴生育能力低下甚至不孕，并可增加骨质疏松和心血管疾病患病风险^［14-15］，严重影响患者身心健康、家庭幸福与社会稳定。 

POI在中医古籍中属“经水早断”范畴，目前尚无统一的确定病名及规范的辨证治疗指导。其核心病因病机为“虚”和“郁”^［16］，心气之不通、脾气之失调、肝气之郁滞均导致冲任失调发病^［17-18］。肾精亏虚，天癸竭为 POI发病的根本原因。天癸藏于肾，源于肾精，为男女生育的主要物质基础。天癸的产生与肾精的充盈密切相关。POI妇女卵巢功能出现过早的衰退，与其肾精亏虚、天癸不足至逐渐衰竭相关^［19］。冲任失调^［20］：冲任不足或失养分肾精亏虚导致的原发性 POI 和后天滋化乏源导致的继发性POI；因宫腔手术、放化疗等操作，或因冲任受损累及他脏造成继发性POI者。

原发性 POI 表现为原发性闭经。继发性 POI 者表现为经量减少、月经周期延长、月经稀发至闭经^［21］。少数妇女可出现无明显诱因月经突然终止。因雌激素水平降低，原发性 POI 表现为女性第二性征不发育或发育差^［22］。

继发性 POI 可有潮热出汗、阴道干涩灼热感、性欲减退、骨质疏松、骨痛、骨折、情绪和认知功能改变、心血管症状和心律失常等^［23］。

因病因不同可能出现如心血管系统发育缺陷、智力障碍、性征发育异常、肾上腺和甲状腺功能减退低减、复发性流产等表现^［21］。

参考《早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识》^［4］、《早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识》^［23］。 

6. 1. 1 临床症状

POI患者在40岁之前出现月经周期延长、周期不规律，经量减少、月经稀发至闭经至少4 个月以上。

6. 1. 2 辅助检查 

1）至少 2次血清 FSH＞25 U/L （在月经周期的第 2~4 天，或闭经时检测，2 次检测间隔4 周）；血清AMH≤7.85 pmol/L（即1.1 ng/ml）；

2）盆腔彩超：双侧卵巢体积较正常小；双侧卵巢直径 2~10 mm的窦状卵泡数之和＜5个；

3）可结合遗传、免疫相关检测：染色体核型分析、甲状腺功能、肾上腺抗体检查等。 

6. 1. 3 查体 

全身检查包括一般情况和生命体征，注意检查第二性征发育情况、乳房发育、身高等。有性生活史的女性需进行妇科检查，排除阴道宫颈病变导致的闭经。

根据月经周期延长、稀发至闭经，诊断为中医相关疾病。闭经分为原发性闭经与继发性闭经。原发性闭经是指女性年逾 16岁，虽有第二性征发育但无月经来潮，或年逾 14岁，尚无第二性征发育及月经。继发性闭经是指月经来潮后停止 3个周期或 6个月以上^［24］22。月经后期指月经周期延长 7天以上，甚至 3～ 5个月一行，连续出现 3个周期以上者^［24］9。月经过少指月经周期正常，经量明显少于平时正常经量的 1/2，或少于20 ml，或行经时间不足2天，甚或点滴即净者^［24］12。

采用西医诊断与中医辨证相结合的诊断方法。首先根据 POI 的西医诊断进行疾病诊断，再根据月经周期和经色、质、量的不同进行中医证候诊断。

根据不同的月经表现进行中医辨证论治。月经初潮较迟、月经后期或先后无定期者多属肾精亏虚证。月经后期或稀发、量少至闭经者，多属肝肾阴虚、肾阳虚或心肾不交证。主要治则：POI患者以补益精血、养血活血为主^［25-27］，早期以补益肝肾精血为主^［28-30］， 出现围绝经期症状者以滋肾养阴、调和阴阳为主^［31］。

7. 1. 1 肾精亏虚证（强推荐，共识度87. 50%）。

主要证候：月经初潮较迟，月经后期或无定期，量少、色暗，甚至闭经，腰膝酸软，头晕耳鸣，健忘脱发，舌淡红，苔薄白，脉细弦或细弱、或沉弱^［32-33］。 

治法：补肾益精。

推荐方剂：二仙汤合二至丸加何首乌、龙骨、牡蛎^［34-38］（Ⅲ级证据，强推荐，共识度75. 00%）。方药组成：仙茅、淫羊藿、当归、巴戟天、黄柏、知母，墨旱莲，女贞子、何首乌、龙骨、牡蛎。

推荐中成药：麒麟丸^［39-44］（B 级证据，强推荐，共识度 87. 50%）。药物组成：制何首乌、墨旱莲、淫羊藿、菟丝子、锁阳、党参、郁金、枸杞子、覆盆子、山药、丹参、黄芪、白芍、青皮、桑葚。

烘热汗出、胸闷叹息、胸胁胀痛、烦躁易怒、心情抑郁、舌暗淡、苔薄黄、脉弦细尺部无力等兼夹肾虚肝郁证者^［45-48］（强推荐，共识度 95. 24%）。推荐方剂：滋水清肝饮^{［4，49-52］}（Ⅲ级证据，强推荐，共识度 95.00%）。药物组成：熟地黄，当归，白芍，酸枣仁，山茱萸，茯苓，山药，柴胡，栀子，牡丹皮，泽泻。推荐中成药：妇科养荣胶囊^［53-55］（B级证据，强推荐，共识度 75. 00%）。药物组成：当归、白术、熟地黄、川芎、白芍（酒炒）、香附（醋制）、益母草、黄芪、杜仲、艾叶（炒）、麦冬、阿胶、甘草、陈皮、茯苓、砂仁。

经暗有块、面色晦暗、口唇紫暗、舌紫暗边有瘀斑、脉沉涩等兼夹肾虚血瘀证者^［56-58］（强推荐，共识度 95.24%）。推荐方剂：1） 肾气丸 （《金匮要略》）合失笑散（《太平惠民和剂局方》）^［4］（Ⅲ级证据，强推荐，共识度 66. 66%）。方药组成：地黄，山药，山茱萸，茯苓，牡丹皮，桂枝，泽泻，附子，五灵脂， 蒲黄。2） 补肾活血方^［59-61］（C 级证据，弱推荐，共识度 83. 33%）。方药组成：熟地黄，当归，川芎，白芍，淫羊藿，菟丝子，赤芍，山茱萸，巴戟天，丹参。推荐中成药：定坤丹^［62-64］（Ⅲ级证据，强推荐，共识度 100%）。方药组成：红参、鹿茸、西红花、三七、 白芍、熟地黄、当归、白术、枸杞子、黄芩、香附、茺蔚子、川芎、鹿角霜、阿胶、延胡索、鸡血藤膏、红花、益母草、五灵脂、茯苓、柴胡、乌药、砂仁、杜仲、干姜、细辛、川牛膝、肉桂、炙甘草，辅料为蜂蜜。

7. 1. 2 肝肾阴虚证（强推荐，共识度100%）。 

主要证候：月经后期或稀发，量少渐至经闭，腰膝酸软，头晕耳鸣，目涩，甚则可见两颧潮红，甚则潮热盗汗，手足心热，心烦少寐，阴道干涩，舌红，苔少，脉细数^［65-67］。

治法：滋补肝肾，养血调经。

推荐方剂：左归丸（《景岳全书》）^{［4，38，68-70］}（B级证据，强推荐，共识度 100%）。方药组成：熟地黄，山药，山茱萸，菟丝子，鹿角胶，枸杞子，川牛膝。

推荐中成药：坤宝丸^{［4，71-75］}（Ⅲ级证据，强推荐，共识度 95.24%）。方药组成：酒女贞子、覆盆子、菟丝子、枸杞子、制何首乌、龟甲、地骨皮、南沙参、 麦冬、炒酸枣仁、地黄、白芍、赤芍、当归、鸡血藤、珍珠母、石斛、菊花、墨旱莲、桑叶、白薇、知母、黄芩。

7. 1. 3 肾阳虚证（强推荐，共识度85.71%）。 

主要证候：月经后期或稀发，或月经量少渐至闭经，经色淡红或淡暗，腰膝酸软，头晕耳鸣，性欲减退，畏寒肢冷，小便清长，夜尿多，倦怠乏力，舌淡暗，苔白，脉沉迟。

治法：温肾助阳，养血调经。

推荐方剂：右归丸（《景岳全书》）^{［4，38，76-77］}（B 级证据，强推荐，共识度100%）。方药组成：熟地黄，附子，肉桂，山药，山茱萸（酒制），菟丝子，鹿角胶，枸杞子，当归，杜仲（盐炒）。

推荐中成药：右归丸^{［4，38，76-77］}（Ⅲ级证据，强推荐，共识度100%）。方药组成：同上。寒客胞中见腰痛如折、小腹冷甚、脉沉迟者，加巴戟天、淫羊藿、仙茅等温肾散寒；伴倦怠乏力、纳差、便溏者，去熟地黄、白芍，加补骨脂、益智仁、芡实以温肾健脾；伴经行腹痛者，加延胡索、乌药、小茴香以温肾行气止痛。

7. 1. 4 心肾不交证（强推荐，共识度85.71%）。 

主要证候：月经周期延后，量少，闭经，心烦不寐，心悸怔忡，失眠健忘，头晕耳鸣，腰酸膝软，口燥咽干，五心烦热，舌尖红，苔薄白，脉细数或尺部无力。

治法：滋阴养血、交通心肾。

推荐方剂：天王补心丹^{［4，38，78］}（《摄生秘剖》）（Ⅲ级证据，强推荐，共识度88. 88%）。方药组成：人参，玄参，当归，天冬，麦冬，丹参，茯苓，五味子，远志，桔梗，酸枣仁，生地黄，朱砂，柏子仁。

推荐中成药：

1）天王补心丸^{［4，38，78］}（Ⅲ级证据，强推荐，共识度 83. 33%）。方药组成：丹参、当归、石菖蒲、党参、茯苓、五味子、麦冬、天冬、地黄、玄参、制远志、炒酸枣仁、柏子仁、桔梗、甘草、朱砂。

2） 坤泰胶囊^{［38，78-82］}（B级证据，弱推荐，共识度 77. 77%）。方药组成：熟地黄、黄连、白芍、黄芩、 阿胶、茯苓。

HRT 治疗原则参考《早发性卵巢功能不全的激素补充治疗专家共识》^［23］、绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南（2012 版）^［83］，其中提供了治疗框架（Ⅲ级证据，强推荐，共识度 100%）。

针对 POI，整体应遵循下列原则：

1） 明确有雌激素缺乏时，在无禁忌证的基础上，即可开始 HRT，并建议持续治疗至自然绝经的平均年龄。

2） 建议选用天然或接近天然的雌激素及孕激素，以减少对乳腺、代谢及心血管等方面的不利影响。

3） 有子宫的女性雌激素治疗时应添加孕激素以保护子宫内膜。

雌激素推荐剂量：17β-雌二醇每日 2 mg、结合雌激素每日1.25 mg/或经皮雌二醇每日75～100 μg。具体剂量可进行个体化调整。

雌孕激素序贯治疗。推荐复方制剂和天然孕激素。

1） 连续序贯。可采用雌二醇-雌二醇地屈孕酮（2/10）片（含14片2 mg 17β-雌二醇和14片2 mg 17β-雌二醇+ 10 mg地屈孕酮），按序每日1片，用完1盒后直接开始下一盒，中间不停药。

2） 周期序贯。可采用戊酸雌二醇-戊酸雌二醇环丙孕酮片复合包装（含 11 片 2 mg 戊酸雌二醇和 10 片 2 mg 戊酸雌二醇+1 mg 醋酸环丙孕酮），按序每日 1 片，用完 1 盒后停药 7 天再开始服用下一盒。

3） 连续联合。可采用替勃龙（2. 5 mg），每日1次。阴道局部雌激素应用，用于改善泌尿生殖道萎缩症状。阴道用药，每日 1 次，连续使用 2 周症状缓解后，改为每周用药 2～3次。长期单独应用者应定期监测子宫内膜情况。保留生育能力。对因恶性肿瘤放化疗所致POI，可考虑在放疗、化疗前卵母细胞冷冻、卵巢组织冻存保存其生育能力。 

平衡膳食、充分摄入维生素 D 和钙、负重锻炼、维持适宜体脂量、戒烟、避免接触生殖毒性物质^{［6-7，84］}。（Ⅲ级证据，强推荐，共识度100%）

鼓励医护―家庭―自我心理疏导模式：医护给予疾病详细告知，家庭给予心理支持，患者自我心理疏导^{［7，85-86］}。（Ⅲ级证据，强推荐，共识度95.24%） 

骨骼健康：建议行骨密度 （bone mineral density，BMD）检查。如被诊断为骨质疏松，应积极补充雌激素行 HRT治疗，必要时加用其他骨质疏松治疗药物以防骨质丢失^［7，87］。（Ⅲ级证据，强推荐，共识度95. 00%）

心血管系统健康：通过健康的生活方式减少危险因素带来的不良影响。推荐尽早 HRT治疗，并持续使用至平均自然绝经年龄^［7，87］。（Ⅲ级证据，强推荐，共识度88. 88%） 

利益冲突声明 ：

所有参与指南制订相关人员，包括指南指导委员会、指南制订工作组和指南秘书组（证据合成与评价组）、指南外部评审小组成员均按要求填写了利益冲突声明，未见与本指南直接相关的经济和非经济利益冲突。 

来源：中医杂志 2022 年 6 月第 63 卷第 12 期 Journal of Traditional Chinese Medicine，2022，Vol. 63，No. 12

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