病例摘要
就诊日期：2012年6月25日
患者，女，首次就诊当时29岁。
主诉：孕早期自然流产2次，生化妊娠2次。
现病史：第1次怀孕2010年2月，停经70天，胚芽13mm，无心管搏动，未查胚胎染色体；第2次怀孕2011年6月，生化妊娠；第3次怀孕2012年1月，生化妊娠；第4次怀孕2012年4月，停经70天胚芽2 mm，未见心管搏动，曾用孕酮保胎。流产手术时留取样本准备行染色体检查，但未找到绒毛组织。当地医院行性激素、自身抗体以及封闭抗体检查，封闭抗体阴性，其余未发现异常。
既往史、月经史、家族史无特殊。
体格检查：身高158mm, 体重48kg。
妇科检查：无特殊。
本科室病因筛查：
遗传因素：染色体核型分析：患者本人：46,XX，男方：46,XY
内分泌代谢因素：血糖（-）；胰岛素（-）；TSH：4.193，TPOAB（-）；
卵泡期性激素：FSH 8.61，LH 4.92，PRL 22.89，T 0.21
免疫因素： 抗β2-糖蛋白抗体IgM 34.52 RU/ml（参考范围0-20）;
间隔6周复查 抗β2-糖蛋白抗体IgM 28.35; 其余抗体阴性
遗传性易栓症：（-）
解剖因素：未见异常
初步诊断：复发性流产-4，抗磷脂综合征（APS），亚临床甲减
治疗方案：
1、 优甲乐 12.5ug qd，复查TSH正常后备孕;
2、备孕当月：阿司匹林 25mg bid po，强的松 5mg qd po, 低分子肝素 4100u qd ih。
孕后本科室就诊。
第五次妊娠：
末次月经：2012年10月20日；11月19日 ß-HCG 76.1；生化妊娠。
第五次妊娠生化后行子宫输卵管造影：宫腔无特殊，右侧输卵管通而欠畅，左侧输卵管未显影。复查抗β2-糖蛋白抗体IgM 42.09 RU/ml。超声监测卵泡发现最大卵泡15*15*14mm
第六次妊娠
末次月经2013年7月31日，本科室来曲唑促排；其余治疗方案同前。ß-HCG 最高46.99；生化妊娠。
第六次妊娠失败后行宫腔镜诊刮+输卵管通液：弓形子宫，双侧输卵管通畅，内膜呈增生期改变。外院配偶淋巴细胞免疫治疗（LIT）
第7次妊娠
末次月经2013年12月5日, IPT弱阳性，生化妊娠。
第8、9次妊娠
治疗方案同前，均生化妊娠。2014年外院再次淋巴细胞免疫治疗。
第10次妊娠
末次月经2014年7月3日，意外怀孕。患者发现怀孕外院开始给药阿司匹林、低分子肝素、地屈孕酮、优甲乐、环孢素、免疫球蛋白（IVIG ），我院随访超声。停经45天，超声：宫内妊娠，CRL 3.3mm,见心管搏动。停经52天，超声：宫内妊娠，CRL 3.3mm,缓慢心管搏动。患者放弃保胎，拒绝胚胎染色体检查。
第11次妊娠
末次月经 2015年3月10日 自行要求用药：阿司匹林、低分子肝素、环孢素、羟氯喹、粒细胞集落刺激因子（CSF）、IVIG，HCG 上升到238增长缓慢，放弃用药，自然流产。再次另一家医院复查双方染色体核型：患者本人：46,XX，男方：46,XY TSH 1.878, 抗β2-糖蛋白抗体IgM 7.8 RU/ml。2018年2月和3月 分别 PGS，共获得６枚胚胎，均为非整倍体。
于是我们再次怀疑夫妇双方染色体存在平衡易位风险，建议再次核查染色体，进行高分辨率染色体核型分析，最终发现女方为染色体平衡易位携带者：46,XX,t(4,8)(q13.2；q24.1)
病例分析
知识点1：复发性流产（RSA）
育龄期女性发生1次自然流产的风险为10%左右，复发性流产的发生率为1-5%，而且随流产次数的增加而上升。目前国际上关于RSA的定义尚未统一。2017年ESHRE定义为2次及2次以上的妊娠24周前的胎儿丢失，我国2020年自然流产诊治的专家共识中建议将连续2次及2次以上的28周前的胎儿丢失定义为RSA，包括连续发生的生化妊娠。并推荐对RSA女性进行包括遗传、免疫、易栓症、解剖、内分泌代谢、感染等等在内的病因筛查。
分析1：
本例患者4次反复妊娠丢失，当地医院仅仅查了性激素、自身抗体、封闭抗体，未能进行全面的病因筛查。患者在本科室就诊后进行了全面的病因筛查，包括遗传（双方染色体核型分析）、免疫（抗磷脂抗体等自身抗体）、内分泌（性激素、甲状腺功能）、代谢（胰岛素释放试验、血脂）、遗传性易栓症、解剖等因素。通过筛查，我们发现，双方染色体正常，抗β2-糖蛋白抗体IgM阳性，间隔6周复查仍然阳性，TSH增高，TPOAB阴性，遂诊断为抗磷脂综合征，亚临床甲减，并针对病因进行相应的治疗。
知识点2: 抗磷脂综合征(APS)
复发性流产病因复杂，抗磷脂综合征是已被公认的自身免疫因素之一。它是以反复动静脉血栓形成和 / 或病理妊娠为主要临床特征，持续抗磷脂抗体阳性的一组症候群。以复发性流产等病理妊娠为主要临床特征时称为产科APS（OAPS），以血栓形成为主要临表现时称为血栓APS，极少数情况下，短时间内发生多部位血栓形成，造成多脏器功能衰竭，称为灾难性 APS。诊断APS必须同时具备至少1项临床标准和至少1项实验室标准。临床标准包括：动静脉血栓史或病理妊娠史，实验室标准包括LA或抗心磷脂抗体IgG/IgM或抗β2-糖蛋白抗体IgM/IgG阳性，至少间隔12周2次均阳性。不管是欧洲指南还是我国的专家共识，均推荐使用小剂量阿司匹林（LDA）、低分子肝素，根据抗体滴度及监测结果可考虑使用羟氯喹、糖皮质激素、免疫球蛋白（IVIG）。
分析2：
本病例患者在诊断为APS后便进行了针对性的治疗。一开始使用了阿司匹林、低分子肝素、强的松，但是依然妊娠失败，后来在这基础上分别先后又增加了环孢素、羟氯喹、免疫球蛋白等等，均未能保胎成功。而有研究数据显示，APS治疗后的保胎成功率高达80-90%，但是本例患者在后来的7次妊娠中都针对APS进行治疗，却都失败了，这时候我们应该转移视线，再次核查病因以明确是否存在疏漏。
知识点3: 染色体平衡易位
当两条染色体同时发生断裂，断片交换位置后重接，形成两条新的衍生染色体，相互易位仅涉及位置的改变而不造成染色体片段的增减，称为平衡易位。平衡易位携带者只是染色体位置发生了改变，但是携带的遗传物质并未发生增减，所以往往表型正常，但在其生殖细胞同源染色体配对时，易位染色体和正常染色体形成四射体结构，通过交互分离、邻近分离（包括上下分离、左右分离）、3:1分离、断裂位点之间互换等不同的分离方式，形成18种不同类型的配子。其中交互分离的配子一种为正常、一种为平衡，其余16种均为不平衡，临床上可发生反复着床失败、生化妊娠、流产、死胎或畸形儿。
分析3：
本病例患者2012年第一次在我们科室就诊时就检查了夫妇双方染色体核型分析，结果未提示异常。后来针对APS进行治疗后7次保胎仍然失败，再次外院复查双方染色体核型分析，结果依然是未见异常。直到2018年选择三代试管，取卵2次获得6枚胚胎，6枚胚胎全部都是非整倍体（2次出现4号和8号染色体异常的胚胎）。于是又再次怀疑夫妇双方染色体存在平衡易位风险。平常普通的G显带核型分析技术中，一套单倍体染色体带纹数仅320条，而高分辨核型分析可显示550-850条甚至更多的带纹，提高了检出率。经高分辨染色体核型分析，才发现女方是平衡易位携带者46,XX,t(4,8)(q13.2；q24.1)。所以，对于疑难患者，遗传因素的筛查手段需要权衡。
这时候忍不住回想，11次的妊娠失败为什么都没有查过胚胎染色体呢？让我们回顾一下。这11次妊娠中，只有3次有机会检查胚胎染色体，其余均为生化妊娠。然而，第1次流产以为只是偶然，没有检查胚胎染色体，第4次怀孕清宫后未能找到绒毛组织，第10次由于太过伤心绝望，拒绝检查胚胎染色体，因此也错过了找到病因的机会。这也告诉我们，当发生流产的时候，有机会有条件我们一定要检查胚胎染色体，这为我们评估流产的病因提供重要而关键的线索，需要引起临床医生的高度重视。
参考文献：
１. The ESHRE Guideline Group on RPL. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018;2018: 1-12.
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３. Sahoo T, Dzidic N, Strecker MN, Commander S, Travis MK, Doherty C, Tyson RW, Mendoza AE, Stephenson M,Dise CA et al. Comprehensive genetic analysis of pregnancy loss by chromosomal microarrays: outcomes, benefits,and challenges. Genet Med 2017; 19: 83-89.
４. Franssen MT, Korevaar JC, van der Veen F, Leschot NJ, Bossuyt PM, Goddijn M. Reproductive outcome afterchromosome analysis in couples with two or more miscarriages: index [corrected]-control study. Bmj 2006; 332:759-763.
５. 徐丛剑主译. 染色体异常与遗传咨询[M]. 人民卫生出版社，2020：54-81.