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  • 20
    2025-01

    WCRPL2025前沿速递 | 王海燕教授:复发性流产的新见解——筛查和预防遗传性易栓症对防治复发性流产的重要性

    王海燕教授,围绕“遗传性易栓症的定义、遗传性易栓症和复发性流产的关系、遗传性易栓症的筛查、治疗及预防”等前沿热点内容进行深入解读。 ​2025年1月16-19日,第七届世界复发性流产大会(WCRPL)在新加坡成功举办。这一全球盛会云集了领军专家、研究员以及医疗保健专业人士,旨在促进学界对复发性流产(RPL)的理解、预防和管理,为交流突破性观点与创新方法提供了平台。 医说生殖(Trends in ART)平台作为WCRPL2025年会特邀的官方合作媒体,紧跟会议热点,在新加坡大会现场邀请生殖领域的权威人士,针对大会前沿热点话题进行访谈。本期访谈中,我们邀请到了北京大学第三医院的王海燕教授,围绕“遗传性易栓症的定义、遗传性易栓症和复发性流产的关系、遗传性易栓症的筛查、治疗及预防”等前沿热点内容进行深入解读。 1. 在WCRPL国际会议上,Bashiri Asher教授分享了题为“对遗传性易栓症进行筛查和预防以防止复发性流产的重要性”这一讲题。那么什么是遗传性易栓症,和复发性流产有什么关联? 遗传性易栓症是导致血液高凝状态的遗传性疾病,经典遗传性易栓症包括编码天然抗凝蛋白AT、蛋白C(PC)和蛋白S(PS)的基因功能丧失,以及编码因子V(因子V Leiden(FVL))和凝血酶原(FII)的基因突变[1]。遗传性易栓症破坏了血栓形成和溶解之间的平衡,导致静脉血栓栓塞症(VTE)等疾病,基因突变增加了血栓形成的易感性。 妊娠会导致生理性高凝状态,凝血因子增加,天然抗凝物如蛋白S的减少。患有抗凝血酶(AT)缺乏症孕妇的血栓形成风险约达31-44%。这些变化会加剧遗传性易栓症女性发生VTE和复发性流产(RPL)的风险。 遗传性易栓症的类型主要包括最常见的FVL因子突变,杂合突变VTE风险增加5倍,纯合突变VTE的风险增加50倍。凝血酶原G20210A突变所致凝血酶原水平升高,VTE风险可以增加3倍[2]。AT缺乏症较罕见,但与严重的VTE发生相关。还有蛋白C和蛋白S缺乏使天然抗凝剂缺乏导致的血液高凝状态。一些其他疾病,如凝血因子浓度升高和MTHFR突变,也会导致易栓症,但与RPL的关联并不明确。研究发现,易栓症通过引起胎盘血管并发症导致RPL,RPL与FVL和凝血酶原G20210A等突变之间存在显著关联,而AT、蛋白C和蛋白S缺乏的证据很有限。 2. 在临床中如何对遗传性易栓症进行筛查、治疗及预防? 对于是否对遗传性易栓症进行筛查,目前仍然存在争议。2022年ESHRE建议在没有其他风险因素的情况下,不要对RPL进行易栓症的常规筛查,但最近的研究,包括2021年的荟萃分析[3]支持对遗传性易栓症进行筛查。由于FVL和凝血酶原G20210A的突变与RPL显著相关,所以对其进行筛查在高危人群中最为有益,AT和蛋白C等罕见缺陷与RPL的关联仍然没有定论,MTHFR突变很常见,但由于与RPL是否存在关联的观点不一,因此不建议进行常规筛查。 有针对性的筛查和个性化治疗是十分必要的,对于遗传性易栓症的治疗侧重于降低血栓形成风险和改善妊娠结局。低分子肝素(LMWH)是妊娠期间首选的抗凝剂,通常与阿司匹林联合使用。虽然一些研究表明LMWH可以提高活产率,但其他研究,如ALIFE2试验,并没有发现明显的益处,尽管对使用LMWH治疗RPL中的血栓形成倾向存在争议,但目前仍应将LMWH用于VTE的预防。 3. 您在复发性流产与遗传性易栓症的研究和临床实践中积累了丰富经验,对于致力于在这一领域发展的青年医师,您有哪些宝贵的寄语和专业建议? 对于遗传性易栓症,刚才我们谈到了一些临床证据,大部分是来源于欧洲和美国的证据。我们中国人群中的证据很少,例如编码因子V(因子V Leiden(FVL))缺乏,其实在我们中国人群中是很少见的。对于青年医师,我们希望进一步进行易栓症的基因突变的研究,找到我们中国人群常见的基因突变的病因。另外,在临床中有些复发性流产的病人是合并静脉血栓的,对这部分病人我们进行常规的复发性流产相关的筛查,并没有发现常见的发病原因。对此,应进行基因突变筛查,找出发病原因,进行更有针对性、个体化的治疗。
  • 24
    2025-01

    WCRPL2025前沿速递 | Dr Liu Shuling:深度解析RPL生化妊娠诊断标准,直击大会亮点

    2025年1月16-19日,第七届世界复发性流产大会(WCRPL)在新加坡成功举办。这一全球盛会云集了领军专家、研究员以及医疗保健专业人士,旨在促进学界对复发性流产(RPL)的理解、预防和管理,为交流突破性观点与创新方法提供了平台。 医说生殖(Trends in ART)平台作为WCRPL2025年会特邀的官方合作媒体,紧跟会议热点,在新加坡大会现场邀请生殖领域的权威人士,针对大会前沿热点话题进行访谈。本期访谈中,我们邀请到了WCRPL当地组织委员会联合主席Dr Liu Shuling,围绕“本届大会的亮点以及生化妊娠的诊断标准”等热点内容进行深入解读,并与青年医师分享了宝贵寄语。 1. 本届大会汇聚了众多领域内的权威专家和学者,围绕复发性流产的最新研究进展和临床实践展开深入探讨。作为WCRPL当地组织委员会联合主席,您认为本届大会有哪些亮点内容值得特别关注? 复发性流产(RPL)一直是医学领域中一个极具挑战性和争议性的话题,即便在当今医学技术不断进步的背景下,这一疾病依然存在诸多未解之谜。在筛查所有已知因素或治疗后,仍有超过一半的情况无法找到明确原因[1]。因此,最新的数据和研究应聚焦于这 50% 原因不明的 RPL 病例,因为这部分患者是更值得并更需要研究和帮助的群体。我们希望未来能够找到这些患者不明原因反复流产的原因,并为他们提供更有效的帮助。 2. 教授您好,指南上RPL定义中包括生化妊娠流产。然而,在临床实践中,虽然指南明确了RPL的定义,但在实际操作中,对于生化妊娠的诊断标准是否需要进一步细化?例如,对于血hCG水平的具体阈值、监测频率等,是否有更精确的建议,以便更准确地识别和诊断反复生化妊娠流产的患者? 生化妊娠是一个在医学领域中颇具争议且处理起来较为复杂的问题。传统上,生化妊娠流产直到最近才被正式视为妊娠丢失的一种形式[2]。在体外助孕或其他生育治疗中,由于可以较早地进行血液检测,因此较容易检测出生化妊娠流产。然而,在自然妊娠的情况下,要求患者提前进行血液检测确实存在诸多困难,这不仅会增加患者的经济负担,还会给患者带来额外的心理压力。 3. 非常感谢您在百忙之中与我们分享您宝贵的经验与见解。作为WCRPL当地组织委员会联合主席,对于刚刚踏入生殖医学领域的青年医师职业初期的学习和实践有何建议? 临床医学是一门极具挑战性的艺术,其语言体系与统计学家和妇科医生所学的基础知识存在显著差异。对于初入生殖医学领域的年轻医生,我建议你们多读书、多实践、多接触病人,以积累成为专家所需的基本技能。特别是对于那些对反复植入失败和反复流产(RPL)领域充满热情的医生,我鼓励你们深入研究这一课题。2017年,我的医院意识到新加坡在RPL临床治疗方面存在空白,要求我着手开展相关专业。当时在新加坡,我难以找到该领域的专家、专业会议和导师。于是,我以代表身份参加了第二届WCRPL,借此机会广泛阅读相关文献,参加所有与RPL相关的会议,并逐步增加接诊患者数量。如今,七年过去了,WCRPL也在新加坡成功举办。我衷心希望所有年轻医生都能保持对专业知识的渴望和热情,积极投身于医学研究和实践。期待在未来的医学会议上与大家相会,共同探讨和推动生殖医学领域的发展。 参考文献 [1] Wen Y, He H, Zhao K. Thrombophilic gene polymorphisms and recurrent pregnancy loss: a systematic review and meta-analysis. J Assist Reprod Genet. 2023 Jul;40(7):1533-1558. doi: 10.1007/s10815-023-02823-x [2] ESHRE Guideline Group on RPL; Bender Atik R, Christiansen OB, Elson J, Kolte AM, Lewis S, Middeldorp S, Mcheik S, Peramo B, Quenby S, Nielsen HS, van der Hoorn ML, Vermeulen N, Goddijn M. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss: an update in 2022. Hum Reprod Open. 2023 Mar 2;2023(1):hoad002. [3] Bayuaji H, Susilo AFP, Tjandraprawira KD. Comparison of Time to Pregnancy in In Vitro Fertilisation between Endometriosis and Nonendometriosis. Obstet Gynecol Int. 2024 Sep 6;2024:4139821. 专家风采 Dr Liu Shuling Co-Chair, Local Organizing Committee WCRPL 2025 Director of KKIVF Centre and National Sperm Bank Lead Physician of Recurrent Pregnancy Loss Clinic (KKH) Senior Consultant, Department of Reproductive Medicine KK Women's and Children's Hospital, Singapore
  • 19
    2025-01

    WCRPL2025前沿速递 | 陈慧教授:聚焦生育健康——甲状腺与肥胖研究难点与突破方向

    2025年1月16-19日,第七届世界复发性流产大会(WCRPL)在新加坡成功举办。这一全球盛会云集了领军专家、研究员以及医疗保健专业人士,旨在促进学界对复发性流产(RPL)的理解、预防和管理,为交流突破性观点与创新方法提供了平台。 医说生殖(Trends in ART)平台作为WCRPL2025年会特邀的官方合作媒体,紧跟会议热点,在新加坡大会现场邀请生殖领域的权威人士,针对大会前沿热点话题进行访谈。本期访谈中,我们邀请到了中山大学孙逸仙纪念医院的陈慧教授,围绕“TAI与不良妊娠结局的关系、机制、治疗方案,肥胖对生育健康的影响、导致流产的机制、降低肥胖女性妊娠并发症风险的建议,以及肥胖与生育健康领域亟待解决的问题”等前沿热点内容进行深入解读。 1.众所周知,甲状腺在妊娠中起着至关重要的作用。目前,TAI与不良妊娠结局关系密切,但其机制和治疗方案不明,左旋甲状腺素的疗效也尚存争议,免疫调节研究少且利弊皆有。对此现状,您怎么看?后续突破方向有哪些? 甲状腺相关疾病对妊娠的影响受到妇产科学者的广泛关注。其中甲状腺自身免疫(thyroid autoimmunity, TAI)是研究热点之一。TAI指甲状腺自身抗体(thyroid autoantibody, ATA)阳性,通常为甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody, TPOAb)和/或甲状腺球蛋白抗体(thyroglobulin antibody, TgAb)阳性。TAI这种自身免疫状态,影响大约4%的育龄女性。在反复妊娠丢失(recurrent pregnancy loss, RPL)患者中,其发生率更高,可达14.8%。临床研究显示,ATA阳性与不良妊娠结局密切相关,比如自然流产风险的增高。ATA阳性的女性流产风险较抗体阴性者增加2-3倍。 Bashiri Asher教授在WCRPL2025大会上分享了关于子宫异常、亚临床甲状腺功能减退与甲状腺自身免疫等因素,建议RPL患者改变生活方比如戒烟、减肥)、补充叶酸和维生素D,再次妊娠应考虑黄体酮支持、宫颈评估和必要时宫颈环扎等措施,并提及甲状腺自身免疫治疗的困境:目前没有有效提升活产率的措施。 我们课题组前期研究发现不明原因反复妊娠丢失(URPL)患者中甲状腺功能正常TPOAb阳性女性流产的风险显著升高至36.8%,阴性患者自然流产率为24.0%。然而,TAI导致流产等不良妊娠结局的机制尚不明确,治疗方案也未形成共识。 部分学者认为,TAI可能是甲状腺功能减退或甲状腺素缺乏的前兆。针对潜在的甲状腺激素不足风险,一些指南推荐对既往有流产病史的TAI患者补充甲状腺激素。比如2017年美国甲状腺协会的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》2019年中国中华医学会内分泌学分会中华医学会围产医学分会的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》,均提出对于甲状腺功能正常但TPOAb阳性且有不明原因流产史的妊娠女性,应用左旋甲状腺素治疗可能有益。然而,指南的推荐证据是低级别,推荐强度为弱推荐。2019年发表于The New England Journal of Medicine的多中心双盲RCT研究发现,对于甲状腺功能正常但TPOAb阳性的有不孕或流产史的女性,左旋甲状腺素治疗组与安慰剂组流产率分别为28.2% vs. 29.6%,34周后的活产率分别为37.4% vs. 37.9%,差异无统计学意义[1]。2022年发表于The lancet Diabetes & Endocrinology的多中心双盲RCT显示,对于甲状腺功能正常且TPOAb阳性女性,补充左旋甲状腺素并未提升活产率,使用左旋甲状腺素的患者活产率50%,使用安慰剂活产率48.3%。这提示临床需要真正有效提升活产率的治疗方案,也提示甲状腺自身抗体可能并非通过或仅仅通过损害甲状腺功能来增加流产风险,我们需要探索其他致病机制及治疗方案,以改善这类患者的妊娠结局[2]。2025年美国甲状腺协会即将推出妊娠和产后甲状腺疾病诊治新版指南,不建议使用左旋甲状腺素进行常规治疗。 那么,有自然流产史尤其是反复妊娠丢失的患者,甲状腺功能正常但抗体阳性的女性,应如何治疗?部分学者认为,甲状腺自身抗体的产生可能是全身性免疫过度活化的表现之一。母胎界面或全身免疫系统的失调可能导致胚胎着床失败、流产及早产等不良妊娠结局。针对这一假设,寻找改善母胎界面及全身免疫失衡的治疗手段,可能成为突破诊治瓶颈的新方向。 我们课题组通过回顾性队列研究发现,TAI是URPL患者流产的重要危险因素,TPOAb和TgAb双阳性患者的流产风险比单一抗体阳性患者流产风险更高。构建TAI动物模型,发现TAI小鼠胚胎吸收率显著升高,使用羟氯喹治疗的TAI小鼠胚胎吸收率有下降趋势,机制可能涉及细胞色素P450通路。这些研究结果为TAI相关不良妊娠结局的临床管理提供了新的思路。羟氯喹具有抗炎、免疫调节、血管保护及抗微血栓形成的作用,在多种风湿免疫疾病治疗指南中被证实有效,且具有较高的孕期用药安全性,比如用于未分化结缔组织病。有望成为改善RPL合并TAI患者妊娠结局的潜在选择,需要进一步的临床研究提供依据。 2.目前,我国肥胖/超重形势严峻,请您谈一下肥胖如何影响生育健康,导致流产的机制是什么?针对肥胖女性降低妊娠并发症风险您有何建议?肥胖与生育健康领域还有哪些问题亟待解决? 肥胖是体脂肪累积过多的身体状态,是一种慢性、复发性和渐进性疾病,是全球公共卫生所面临的重大挑战。我国肥胖/超重的形势十分严峻,基于2015-2019年新一轮中国居民慢性病与营养监测结果,《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》显示我国成年居民超重、肥胖患病率分别为34.3%,16.4%。肥胖会引发一系列健康问题,导致各种慢性疾病。来自临床队列、流行病学研究和动物模型实验的证据已证实,孕前肥胖降低生育力,孕期母体肥胖存在产科风险增加,子代代谢紊乱疾病增加的风险。 Bashiri Asher教授在WCRPL2025大会上分享了关于肥胖与复发性流产的关联与干预措施研究,提及男女双方均应关注肥胖因素。 肥胖及其对子宫内膜容受性的影响已得到关注。最近一项回顾性研究描述了胚胎-子宫内膜界面中脂肪酸相关促炎反应的潜在途径,这些反应通过前列腺素信号通路影响妊娠。内源性大麻素、溶血磷脂酸和鞘氨醇-1-磷酸的磷脂衍生介质在子宫内膜容受性中起作用。着床窗口期的脂质组学和基因改变影响着子宫内膜容受性。肥胖还与促炎细胞因子、趋化因子和氧化应激标志物升高的慢性炎症状态有关。这些变化导致内皮功能障碍、子宫内膜容受性改变和着床失败。 为降低肥胖女性早期妊娠并发症的风险,建议在孕前体重减轻5-10%或达到正常的 BMI 。对于肥胖症的诊治,可以采用BMI进行初始筛查;对肥胖相关并发症进行临床评估;对肥胖相关并发症的严重程度进行分级;根据不同肥胖并发症选择预防和/或干预策略。 PCOS是肥胖的常见并发症。生活方式干预是PCOS治疗的一线措施,PCOS患者健康生活方式与行为的目标是达到或保持适宜的BMI。建议采用“SMART”策略进行生活方式干预,即行为干预方式应具体(Specific)、可衡量(Measurable)、可实现(Achievable)、具现实性(Realistic)和及时(Timely)。 二甲双胍被作为PCOS合并代谢指标异常时的首选方案,近年来综合治疗措施还包括减重药物的使用、减重手术以及肌醇治疗等。近年来不同国家批准的减重药物主要包含了四大类:胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂(司美格鲁肽、利拉鲁肽)、芬特明/托吡酯、纳曲酮/安非他酮和奥利司他等。2023年PCOS国际循证指南中分别就不同减重手段的注意点进行了阐述[3]。2025年由中国医师协会生殖医学专委会发起,中山大学孙逸仙纪念医院生殖医学中心、北京大学第三医院生殖医学中心牵头,兰州大学循证医学中心/循证社会科学研究中心专家提供技术支持和方法学指导的《不孕不育人群肥胖/超重诊疗指南(2025)》正在推进制定工作。专家专业领域覆盖生殖医学、母胎医学、内科内分泌学、外科学、营养科学、男科学等。主要目标包括:一、梳理肥胖与不孕不育的关系;二、总结现有国内外证据并进行评价,基于循证证据制定中国不孕不育人群肥胖/超重的诊疗指南,以期改善不孕不育人群合并肥胖/超重的生育结局,提高患者生活质量。 参考文献 [1] Dhillon-Smith RK, Middleton LJ, Sunner KK, et al. Levothyroxine in Women with Thyroid Peroxidase Antibodies before Conception. N Engl J Med. 2019;380(14):1316-1325. doi:10.1056/NEJMoa1812537. [2] van Dijk MM, Vissenberg R, Fliers E, et al. Levothyroxine in euthyroid thyroid peroxidase antibody positive women with recurrent pregnancy loss (T4LIFE trial): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10(5):322-329. doi:10.1016/S2213-8587(22)00045-6. [3] 刘冬,黄薇.2023多囊卵巢综合征国际循证指南的解读与思考[J].实用妇产科杂志,2024,40(02):112-115. 专家风采 陈慧 教授 中山大学孙逸仙纪念医院 工作单位及职务 中山大学孙逸仙纪念医院、主任医师、博士生导师 妇产科副主任、妇科生殖内分泌专科主任 中山大学中山医学院遗传学与细胞生物学教研室临床副主任 国家级学术任职 中国妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会副主任委员 中国妇幼保健协会生殖免疫专业委员会副主任委员 中国医疗保健国际交流促进会妇产医学分会副主任委员 世界中医药学会联合会优生优育专业委员会常务理事 中国医师协会妇产科分会委员、中国优生科学协会理事 中国医院协会妇产医院管理分会委员、中国妇幼保健协会生育保健专业委员会青年委员 省级学术任职 广东省医学会生殖免疫与优生学分会候任主任委员 广东省医学会生殖免疫与优生学分会青年委员会主任委员 广东省医师协会妇产科医师分会副主任委员 广东省中医药学会整合生殖医学专业委员会副主任委员 广东省健康管理学会母胎医学专业委员会副主任委员 广东省健康教育协会妇产科专业委员会副主任委员兼秘书长 学术方向 自然流产等妊娠相关疾病诊疗及发病机制研究;“广东省杰出青年医学人才”“羊城好医生”、“岭南名医”;主持国家自然科学基金等科研项目;编写《流产基础与临床》、《早产基础与临床》等专著;《中国医刊》、《中华临床医师杂志》、《中华产科急救杂志》、《热带医学杂志》 、《现代妇产进展》等杂志编委、审稿专家
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    2025-01

    年终述评 | 黄荷凤院士:2024年出生缺陷防控领域进展与突破

    出生缺陷是全球面临的重大公共卫生问题,严重影响儿童生存和生活质量,给家庭和社会带来沉重负担。近年来,随着医疗技术的进步和防治措施的加强,我国出生缺陷发生率呈下降趋势,过去这一年,我国在生殖遗传方面取得了诸多新成果,在出生缺陷防控领域取得了重要突破。 元月新岁,『医说生殖』平台特别邀请中国科学院院士、浙江大学医学院黄荷凤院长,围绕2024年出生缺陷防控领域的重要研究进展、研究关键成果进行了深度剖析,并对新一年的出生缺陷防控领域进行展望,同时向广大青年医生分享临床与科研经验并送来祝福。 1.2024年您的科研团队在出生缺陷防控领域成绩卓著,能否请您为大家介绍下关键成果?这些成果对改善我国出生缺陷防控现状有哪些重大意义? 2024年,我国在生殖遗传方面的发展取得了很多新成果,我们科研团队也在出生缺陷防控领域取得了重要突破,主要在生殖医院和出生缺陷防控领域产出了重要的研究成果。 一是加强对出生缺陷携带者的筛查研究,我们团队参与发布三篇扩展性携带者筛查共识。其中我们团队牵头制定的《针对生育人群的携带者筛查实验室和临床实践专家共识》是中国首个专注于生育人群的携带者筛查的实验室和临床实践专家共识,共识基于中国人群携带者筛查的临床实践研究成果,结合中国的实际情况,对开展携带者筛查过程中的疾病选择、筛查策略、检测流程、报告解读等核心内容与关键问题形成了共识意见。三篇携带者专家共识的发布推进了国内携带者筛查应用,对于指导生育人群防控常染色体隐性或X连锁遗传病引起的出生缺陷具有重要的意义。 二是创新性的提出非严重男性因素不育患者科学助孕新策略。辅助生殖技术(试管婴儿)在支持生育、提升人口数量等方面发挥着重要作用,以提升生殖健康为目标的科学助孕策略是重要的研究领域。我们与乔杰院士合作,共同牵头,联合全国8个省份的10家生殖医疗机构,实施了一项多中心、开放式、随机对照的临床试验,旨在研究在非严重男性不育患者中,常规体外受精(IVF)技术与卵胞浆内单精子注射(ICSI)技术的疗效差异。研究发现,在这类患者群体中,ICSI技术相较于传统IVF技术,并未显示出更高的首次移植后活产率,反而在可利用胚胎数量、移植率以及后续观察到的累积活产率方面表现不佳。相关研究成果已经在《柳叶刀》上发表,为生殖医学从业人员在治疗非严重男性不育症方面提供了重要证据。 三是实现遗传性肿瘤源头防控实现新突破。团队通过符合中国人群特异性的乳腺癌PRS模型,进一步应用PRS、乳腺癌易感基因罕见变异和乳腺癌家族史,构建了胚胎的乳腺癌终生风险综合评估模型。这项突破性研究的成果使得一位患有严重的子宫内膜异位症,并且携带有BRCA1基因的致病性变异的26岁的女性患者,能够在接受内膜异位症治疗后,从3个胚胎中通过综合风险评估模型筛选出1枚低风险胚胎进行移植,并最终顺利怀孕。这一案例标志着中国在遗传性肿瘤的预防领域取得了显著进展,为遗传性肿瘤的防控开辟了新路径,提供了创新的策略和手段。 四是推动新一代无创产前筛查新技术从实验室走向临床。团队联合三家医院在1,090名高风险孕妇中开展NIPT2.0的临床研究,其检测敏感性达到了98.5%,特异性为99.3%。这项研究在全球范围内首次采用非侵入性手段对胎宝宝进行全面的遗传变异筛查,其成果对产前诊断领域产生了深远的影响。为了确保这项技术在临床上得到合理和规范的应用,从而最大化其医疗价值,我们主导制定了《新一代无创产前筛查技术NIPT2.0的临床应用指南》,这预示着新一代无创产前筛查技术NIPT2.0即将迈入实际临床应用的新阶段。 五是推动孕前门诊和遗传咨询临床应用集成模式,在常规“婚前检查”的基础上增加代谢指标、生育力评估和健康生殖宣教内容,指导健康生育,减少出生缺陷的发生。 六是对早孕妇女开展妊娠并发症高危群体的筛查,如利用我们团队自行开发基于人工智能神经网络设计的孕早期妊娠糖尿病高危孕妇筛查体系,并进行营养和自行设计孕期运动操的App手环监测下的干预模型,收到了很好的临床疗效。 七是建立基于家庭父母和新生儿配对的长期婴儿健康随访体系,早期发现产房后的出生缺陷儿的生长发育偏移,减少出生缺陷儿在功能上的致残力。 2.在您看来,2024年出生缺陷防控领域面临的主要挑战是什么,迎来了哪些难得机遇?未来的研究重点又将会聚焦在哪些方面? 出生缺陷面临的传统挑战依然存在,同时随着社会的发展,新问题也不断涌现。出生缺陷的两大主要原因——遗传与环境,仍是影响的核心。目前,环境因素对遗传的作用依然显著,如空气污染(PM2.5)、水污染等问题,持续对出生缺陷的防控提出严峻挑战。此外,人类在探索宇宙、征服外星的过程中,对非地球环境下人体健康及下一代健康的研究尚属空白,这也构成了新的未知领域和挑战。 公众对于出生缺陷的危害性及早期筛查的重要性认识仍然不足,各地区医疗资源分布不均,导致先进产前筛查技术和遗传咨询服务的普及程度存在差异。我国在出生缺陷防控方面采取三级预防策略:一级预防:以宣教为主,告知孕产妇避免不良环境暴露。同时,近年来纳入了隐性遗传病的孕前携带者筛查,通过技术手段在妊娠前识别并规避潜在疾病。 二级预防:针对已妊娠的孕妇,通过遗传学诊断评估胎儿是否存在出生缺陷。传统方法以形态学评估为主(如超声、核磁诊断结构异常),但对非器质性疾病(如癫痫、脑瘫、渐冻症等)或新发突变的识别能力有限。新技术的应用,如胚胎植入前遗传学检测(PGT)和新型无创产前检测(NIPT2.0),有效提升了诊断精度和范围。 值得注意的是,约1%的人群存在染色体结构异常(如平衡易位),虽然个体基因总量正常,但在形成配子时易导致出生缺陷。然而,染色体检测并未作为常规筛查项目,绝大多数人群并不清楚自身染色体结构。这部分人群对子代出生缺陷的影响不可忽视,例如平衡易位患者生育正常孩子的概率仅为1/9。因此,建议人们在有条件的情况下了解自身染色体结构,这对预防出生缺陷具有重要意义。 在机遇方面,人工智能与大数据的快速发展为出生缺陷的防控带来了新希望。世界范围内,已有一些著名的生物基因数据库(如RFS和UKBB),对正常人群与疾病人群的鉴别诊断具有重要价值。相比之下,中国在这一领域仍处于起步阶段,但随着人工智能和大数据平台的建立,未来必将发展出属于自己的基因数据库,为人类疾病的预测、预防、诊断、分子分型和治疗方案的制定提供重要支持。也应将的重点将集中于出生缺陷预防体系的完善。此外,对于罕见病引发的出生缺陷,基因编辑技术正成为重要的研究方向。通过基因片段、碱基对甚至染色体的编辑,可以在基因水平上治疗相关疾病,使患者能够像正常人一样生活和成长。一些针对罕见病的“孤儿药”已经逐步纳入公费医疗,为患者减轻经济负担。然而,我们希望通过技术创新,从根本上解决这些疾病,为出生缺陷的预防和治疗开辟新的路径。这将是未来的重要机遇和发展方向。 未来,我们的研究将重点聚焦于大数据、人工智能以及基因编辑等前沿领域。同时,我们将探索如何将这些新兴技术有效融入出生缺陷的一级和二级预防体系,并通过高质量的临床研究评估其实际效果。在此基础上,我们将优化研究思路,推动专家共识和指南的制定。此外,我们还计划构建复杂疾病的多基因评分体系,特别是在中国人群中建立高质量的临床队列数据,积累丰富的基因型与表型信息,深入探讨复杂疾病的病因机制。通过不断提升多基因评分系统的准确性和应用价值,我们致力于为出生缺陷的预防及重大慢性病的诊治提供科学支持。 3.人才是学科发展根基。能否请您给大家分享一些宝贵建议与心得体会,助力青年医师成长? 我想对于青年医师来说,学科发展的根本在于不断的学习和创新。一是树立终生学习的理念。尤其是青年临床医师,保持对医学热爱和好奇心的同时,坚持做科学研究,这是推动“临床科学家”不断前行的动力。二是要注重基础知识的学习,扎实掌握医学理论和临床技能,这是成为一名优秀医师的基础。三是要关注医学前沿的发展,积极参与科研项目,通过实践来提升自己的科研能力和创新能力。四是要具备良好的沟通能力和团队协作精神。一方面,在医疗工作中,与患者及其家属的有效沟通非常重要,这有助于建立信任关系,提高治疗效果。另一方面,医疗工作往往需要团队合作,因此学会与他人协作,共同解决问题也是必不可少的能力。 医学之路漫长而艰辛,但也是充满成就感和幸福感的旅程。希望大家坚持问题导向,带着临床问题去做科学研究,推进研究成果的临床转化,进而验证研究成果的准确性,这个过程不仅可以让大家获得幸福感,也可以让青年医师发挥得天独厚的优势。青年医师要有坚定的信念,不断追求卓越,同时要学会调整心态,无论遇到什么困难和挑战,都不要放弃,保持乐观和积极向上的精神状态,相信自己的能力,一定能够在新的一年里取得更大的进步。 值此新年之际,我祝愿所有的青年医师们新年快乐,身体健康,工作顺利,能够在医学的道路上越走越远,为人民的健康事业做出更大的贡献! 专家风采 黄荷凤 院士 浙江大学医学院 生殖医学家。中国科学院院士,英国皇家妇产科学院荣誉院士,发展中国家科学院院士,中国医学科学院学部委员。妇产科主任医师、教授、博士生导师。现任浙江大学医学院院长、“一带一路”国际医学院院长、浙江大学医学院附属妇产科医院名誉院长、教育部生殖遗传重点实验室主任。 1982年毕业于原浙江医科大学,一直从事妇产科和生殖医学/遗传临床工作,研究方向为发育源性疾病机制和遗传性出生缺陷精准防控。在国际上首次提出“配子源性疾病”假说,对精/卵源性疾病的代间及跨代遗传/表观遗传机制进行了开创性研究。建立了孕前-孕期-婴幼儿多中心整群随机儿童肥胖干预的国际合作健康生命轨迹队列,辅助生殖技术出生队列,结合生殖/遗传新技术创新和临床转化,从生命源头降低慢病风险,阻断遗传性出生缺陷。作为第一完成人获国家科技进步奖二等奖2项,发表学术论文350余篇,培养研究生200余人。
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    2024-12

    文献精读 | ESTHER-2 徐蓓教授解读&孙贇教授点评:IVF/ICSI患者在卵巢刺激重复周期中人促卵泡激素δ的应用

    重组人促卵泡激素δ(rFSH-δ),与其他rFSH制剂不同,rFSH-δ更接近于人源FSH,效能更高[1]。在rFSH-δ药物开发期间相应开发了基于体重和抗苗勒管激素(AMH)水平的剂量算法,为临床rFSH-δ的应用提供了剂量建议,以提高获卵预测性[1,2,3]。上期文献精读首次在欧洲人群中评估了首个促排卵周期应用个体化rFSH-δ给药方案和rFSH-α传统给药方案的有效性与安全性[4],本期我们将进一步讨论卵巢重复刺激周期中rFSH-δ在患者体内的免疫原性。本研究重点评估欧洲Ⅲ期ESTHER-1研究中进行第1周期促排卵但未妊娠的患者应用rFSH-δ重复进行卵巢刺激的免疫原性及有效性。 研究解读 徐蓓 教授 华中科技大学附属同济医院 主任医师 副教授 博士生导师 华中科技大学附属同济医院生殖医学中心副主任 中华医学会生殖医学分会青年委员 湖北省医学会生殖医学分会常务委员 湖北省生殖健康学会生育保健专委会副主任委员 中国妇幼保健研究会生殖免疫专委会委员 国家辅助生殖技术管理专家库成员 2008年毕业于华中科技大学同济医学院获生殖医学博士学位 近15年来与荷兰阿姆斯特丹大学医学中心合作从事“胚胎着床及子宫内膜容受性机理”研究 2016-2017年赴美国加州大学旧金山分校(UCSF)生殖中心从事“卵母细胞的成熟及调控机理” 博后研究 作为项目负责人主持“国家自然科学基金”3项 作为子课题骨干负责人承担“国家重点研发计划”3项 以“第一或通讯作者”在国际著名生殖期刊Hum Reprod和Fertil Steril刊登多篇论文,影响因子100+ 研究设计 一项国际多中心、评估者设盲、平行对照的Ⅲ期临床研究,纳入患者均为参与ESTHER-1研究进行第1周期促排卵但未持续妊娠的患者,旨在评估rFSH-δ在卵巢重复刺激周期中的免疫原性及有效性。 图1. 试验流程和受试者分布情况 表1. 第2,3个促排卵周期rFSH-δ与rFSH-α组的给药方案 研究结果 1.rFSH-δ的免疫原性 在第2,3个促排卵周期中,经rFSH-δ或rFSH-α治疗引起的抗FSH抗体发生率低于给药前。在第2,3个促排卵周期中,经rFSH-δ治疗引起的抗FSH抗体发生率分别为0.79%和1.05%,与第1个促排卵周期发生率相近(见表2)。且三个周期中产生的治疗引起的抗FSH抗体均为无中和能力的抗体。 表2.rFSH-δ与rFSH-α在三个促排卵周期中的免疫原性 对产生治疗引起的抗FSH抗体的患者进行评估发现,其血清FSH水平均在正常范围内,个体卵巢反应均符合预测的预期反应,且均未发生免疫相关不良事件。 2.给药剂量、卵巢反应、妊娠、活产和安全性 患者第2,3个促排卵周期的给药剂量是根据前一周期的卵巢反应确定的,在重复周期中每日/起始给药剂量保持与前一周期相同的患者比例相近(见图2)。 图2. 基于前一周期的卵巢反应,第2和第3促排卵周期患者的每日/起始给药剂量调整情况 在卵巢反应方面,第2,3个促排卵周期中两治疗组在扳机日卵泡数和总获卵数相似。且在rFSH-δ组中,达到目标卵巢反应(8-14个卵母细胞)的患者比例从第2促排卵周期到第3促排卵周期略有增加(见图3)。 图3. 第2和第3促排卵周期达到目标卵巢反应的患者比例情况 在第2,3个促排卵周期中,两治疗组的受精率、优质胚胎数和优质囊胚数相近,且持续妊娠率和活产率相似。在第2个促排卵周期中rFSH-δ组的平均总使用剂量显著低于rFSH-α组(P<0.001),且rFSH-α组在第2,3周期分别有43.7%和40.9%的患者进行剂量调整,而rFSH-δ组未进行任何剂量调整(见表3)。 表3. 第2和第3促排卵周期中的卵巢反应、胚胎学、妊娠和活产结局 从第2周期到第3周期,rFSH-δ组的每日最大给药剂量和总给药剂量的增加对不良事件的发生率没有明显影响。rFSH-δ组中/重度OHSS和/或OHSS采用预防性干预措施的比例低于rFSH-α组,且rFSH-δ组未观察到中/重度OHSS发生(见图4)。 图4. 第2,3周期受试者安全性情况 研究结论 第1周期未妊娠的患者在后续重复促排卵周期中使用rFSH-δ未导致免疫原性的增加。而且在重复促排卵周期中rFSH-δ组与rFSH-α组的卵巢反应、持续妊娠率、活产率相近,证实了rFSH-δ个体化给药方案在重复促排卵周期中的有效性及适用性。 研究分析与点评 孙贇 教授 上海交大医学院附属仁济医院 主任医师,二级教授,博士生导师 上海交大医学院附属仁济医院副院长、生殖中心主任 享受国务院政府特殊津贴、全国医务名匠、上海市领军人才,上海工匠 上海医学会生殖医学分会主任委员 上海市人类辅助生殖技术质量控制中心主任 国家辅助生殖技术质量控制专家组成员 中华医学会生殖医学分会委员 国家重点研发计划项目首席科学家、主持国家基金委重点项目和重点国际合作项目等,在NEJM、JAMA、PNAS等杂志发表SCI论文100余篇。以第一完成人获中华医学科技奖一等奖、上海市科技进步一等奖,五洲女子科技奖临床医学科研创新奖、上海医学科技奖一等奖。 专家点评 rFSH-δ是首个人细胞系来源的重组人促卵泡激素[1]。基于体重和血清抗苗勒管激素(AMH)水平的rFSH-δ个体化可预测获卵给药方案能够提高卵巢刺激的安全性和有效性[2]。本研究重点评估rFSH-δ在卵巢刺激重复周期中的免疫原性及有效性,具有重要的临床指导意义。 本研究发现主要分为两部分,分别为免疫原性;有效性、安全性。 rFSH-δ的免疫原性:在第2,3个促排卵周期中,rFSH-δ治疗诱导的抗FSH抗体发生率分别为0.79%和1.05%,与第1周期中的1.05%相近,且无中和能力的抗体产生。这表明rFSH-δ在卵巢刺激重复周期中的免疫原性较低,这一结论对于其长期临床应用非常有利,降低了因免疫反应导致治疗失效的风险。 rFSH-δ的有效性、安全性:rFSH-δ组在卵巢刺激结束时的卵泡数和总获卵数相似,且在两个周期中达到目标卵巢反应(8-14个卵母细胞)的患者比例略有增加。妊娠和活产率在两个治疗组之间也具有可比性,这说明rFSH-δ在重复卵巢刺激中的有效性与rFSH-α水平相当,进一步证明了其在临床应用中的价值。在第2,3个促排卵周期中,两个治疗组的不良事件发生率均相似,且rFSH-δ组中度/重度OHSS及相关预防干预的发生率在第2,3周期中分别为1.6%和0%,明显低于rFSH-α组。这表明rFSH-δ在卵巢刺激重复周期中具有良好的安全性,在降低OHSS风险方面具有明显优势,为临床使用提供了安全保障。 本研究的亮点与局限性: 本研究进一步验证了rFSH-δ个体化给药方案在卵巢刺激重复周期中的有效性,同时全面评估了其免疫原性,为药物安全性提供有力的数据支撑。同时还综合分析了卵巢反应、妊娠、活产等研究指标,为rFSH-δ个体化可预测获卵给药方案临床应用提供丰富的参考信息。本研究在欧洲地区数据良好,但纳入患者主要集中于欧洲,还需开展更多涵盖亚洲等多地域、多人群的研究以进一步验证研究结论。 临床研究意义: 该研究验证了rFSH-δ个体化可预测获卵给药方案在卵巢刺激重复周期中的合理性和有效性,为精准治疗提供依据。其次,其低免疫原性结果保障了治疗的安全性和长期可行性,降低治疗失效风险。在卵巢反应、妊娠和活产率方面,rFSH-δ与rFSH-α疗效相当,具有临床应用价值。同时,rFSH-δ在OHSS风险控制上具有明显优势,这对保障患者安全至关重要,为临床实践提供多方面参考。 参考文献-专家点评 [1] Minano Masip J, Kadoch E, Hemmings R, et al. A prospective proof-of-concept trial on the effect of personalized dosages of follitropin delta in intrauterine insemination. Reprod Biomed Online. 2024 Apr;48(4):103603. [2] Nyboe Andersen A, Nelson SM, Fauser BC, et al. Individualized versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3 noninferiority trial. Fertil Steril. 2017 Feb;107(2):387-396.e4. 参考文献-正文 [1] Minano Masip J, Kadoch E, Hemmings R, et al. A prospective proof-of-concept trial on the effect of personalized dosages of follitropin delta in intrauterine insemination. Reprod Biomed Online. 2024 Apr;48(4):103603. [2] Lobo R, Soerdal T, Ekerhovd E, et al. BEYOND: a randomized controlled trial comparing efficacy and safety of individualized follitropin delta dosing in a GnRH agonist versus antagonist protocol during the first ovarian stimulation cycle. Hum Reprod. 2024 May 9:deae092. [3] Bachmann A, Kissler S, Laubert I, et al. An eight centre, retrospective, clinical practice data analysis of algorithm-based treatment with follitropin delta. Reprod Biomed Online. 2022 May;44(5):853-857. [4] Nyboe Andersen A, Nelson SM, Fauser BC, et al. Individualized versus conventional ovarian stimulation for in vitro fertilization: a multicenter, randomized, controlled, assessor-blinded, phase 3 noninferiority trial. Fertil Steril. 2017 Feb;107(2):387-396.e4.
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    2024-12

    大咖访谈 | 李键教授:反复种植失败临床诊疗要点及 GH 应用成效

    反复种植失败(RIF)是辅助生殖领域的棘手挑战,临床诊治需慎之又慎。诊治时,医生要全面回溯患者既往移植细节,精准排查胚胎、子宫内环境及外部环境等因素,重视提升 RIF 患者子宫内膜容受性这一关键突破口。 本期栏目我们有幸邀请到了大连市妇女儿童医疗中心的李键教授,并就RIF临床诊治注意事项、提高RIF患者子宫内膜容受性的方法以及GH如何改善RIF女性的生育结局等话题进行了深入交流和探讨。 1.反复种植失败(RIF)是生殖医学临床领域的多发、高发难题,对女性妊娠成功率具有重大影响。RIF涉及母体、男性、胚胎等不同主体和生殖、免疫、妇产、内分泌等多个学科的情况。临床上,在诊治RIF患者时,需要注意哪些因素呢? 反复种植失败是指在辅助生殖技术(如试管婴儿技术IVF)过程中,40岁以下成年女性在3个新鲜或冷冻周期内移植至少3枚优质胚胎后仍未能实现临床妊娠,其中优质胚胎包括:第3天胚胎(细胞数≥8个、卵裂球大小均匀、碎片率<10%)和囊胚(≥3BB)。面对RIF患者,需要综合考虑多个方面的因素,概括起来就是种子、土壤及大环境,主要包括:年龄、不良生活方式和环境暴露,胚胎因素(卵子、精子),染色体因素,免疫凝血因素及子宫内膜容受性等。 1、胚胎因素 (1)卵子因素:卵子质量是决定胚胎质量的最关键因素,高龄、自身免疫疾病、高雄、糖脂代谢异常、子宫内膜异位症等问题均可能导致卵子质量下降,进而引起胚胎质量低下及发育潜能差,最终引起反复种植失败。 (2)精子因素:精子的遗传异常如精子非整倍体增加、中心体缺失或改变、基因复制错误会影响精子功能而致胚胎停育。精子DNA碎片率、精子凋亡率异常增加可能也是导致胚胎停育或者着床失败的因素。 (3)染色体异常:胚胎染色体异常是导致着床和妊娠失败的重要因素。RIF患者染色体异常(易位、倒置、缺失和嵌合等)比普通人群更常见。并且随着年龄的增长,其胚胎发生染色体异常的概率增加。据报道,妊娠早期高达76%的自然流产由染色体异常造成。建议对RIF患者夫妻双方行高分辨率染色体核型分析,并进行遗传咨询。 2、子宫内环境因素 (1)孕体健康情况对子宫内膜微环境的影响(代谢、免疫、血栓状态、感染等) 肥胖、高胰岛素血症或胰岛素抵抗、高雄、高同型半胱氨酸血症、叶酸代谢缺陷、维生素D缺乏、自身免疫疾病、同种免疫异常、易栓体质等情况,均可能导致血液高凝状态,子宫内膜血管、底蜕膜、胎盘绒毛的微小血栓阻碍内膜血流灌注,子宫内膜容受性降低,导致胚胎植入困难或微循环建立不良,不利于胚胎着床,使种植失败和胚胎丢失率增高。 人体内的微生物组又被称作“另一个人类基因组”,参与人体内环境和稳态平衡。研究表明,阴道乳酸杆菌的数量与妊娠结局呈正相关。子宫内膜菌群改变可导致慢性子宫内膜炎。临床上主要依靠组织病理学进行诊断,研究发现慢性子宫内膜炎在RIF人群中的患病率为33.7%。 (2)解剖因素对子宫内环境的影响 子宫畸形、子宫肌瘤、内膜息肉、宫腔粘连和输卵管积水等问题均会影响宫腔的局部微环境,导致妊娠率降低、妊娠早期流产和早产风险增加。 子宫内膜息肉、子宫腺肌病、子宫肌瘤干扰精子运输、胚胎植入进程,降低子宫内膜容受性,最终导致不孕。宫腔粘连患者内膜变薄甚至瘢痕化、子宫内膜基底层受损,均可通过影响胚胎附着而导致植入失败。输卵管积水由于积水中缺乏营养物质和(或)存在有害炎性因子而干扰胚胎正常发育,或对胚胎产生机械冲刷,影响胚胎植入。 3、外部环境因素 年龄、不良生活方式和环境暴露及心理因素可能与RIF的发生有关。高龄会导致非整倍体发生率增加,胚胎质量下降,从而植入失败的发生率增加;肥胖、吸烟、饮酒等不良生活习惯通过改变子宫内膜容受性、影响卵泡发育等降低植入率。而长期的精神压力可能会影响激素水平从而导致胚胎植入失败,应注重患者的压力管理。环境及内分泌干扰物可通过干扰体内的激素信号通路、影响基因表达、引起氧化应激等途径,导致生殖功能障碍,降低内膜容受性从而引起妊娠失败。 2.反复种植失败的病因中子宫内膜容受性是需要考虑的关键因素。临床上,有哪些方法用于提高RIF患者的子宫内膜容受性? 子宫内膜容受性是指子宫内膜接受胚胎着床的能力,这是成功妊娠的关键因素之一。影响子宫内膜容受性的因素主要包括子宫内膜局部因素及孕妇身体大环境如年龄、内分泌、代谢、免疫凝血、感染、生活方式及外部环境影响等。近年来,科学家们开发了多种方法来评估子宫内膜的容受性,如超声、细胞因子及各类受体、子宫内膜容受性微阵列(ERA)及细胞形态学等,ERA指通过基因表达分析来确定特定时期子宫内膜的状态(窗口期检测),而超声波评估内膜容受性因其简单易行、操作简便、可重复性强等优点在临床上广泛应用。 子宫内膜容受性的超声评估指标主要包括以下几点: (1)子宫内膜厚度 通常认为,子宫内膜厚度在8-14mm之间时,容受性较好,过薄的子宫内膜(<7mm)可能导致胚胎着床困难,而过厚的子宫内膜(>14mm)可能表明存在如内膜增生或息肉等问题,同样会影响胚胎着床。对于子宫内膜过薄的患者,可以通过补充雌激素来促进内膜增厚,或宫腔内灌注生长激素、粒细胞刺激因子等促进内膜增长。对于子宫内膜过厚或不均匀的患者,可以通过宫腔镜检查排除内膜病变,并进行必要的治疗。 (2)内膜形态及回声 子宫内膜的分型为A型(三线征)、C型(均匀高回声)和B型(中间型)。三线征表示内膜分层清晰,是卵泡期最佳的内膜形态;相反则可能提示内膜存在炎症、息肉、增生等病变。对于无排卵的患者,可以口服大剂量孕激素撤血,使内膜恢复到三线征的状态。 (3)子宫内膜血流 内膜及内膜下血流分布状况分为3型,结合3D模式还可以测量内膜的血管指数、血流指数等,这些指标都能够反应内膜容受性的好坏。良好的血流供应有助于胚胎着床。临床上可使用血管扩张剂或改善微循环的药物,如阿司匹林、丹参、西地那非等。 (4)子宫内膜容积 子宫内膜容积是指子宫内膜的总体积,通常通过三维超声成像技术(3D超声)进行测量。子宫内膜容积不仅反映了内膜的厚度,还考虑了内膜的面积和形状,因此能更全面地评估内膜的状态。多项研究表明,子宫内膜容积与妊娠成功率呈正相关。较高的内膜容积通常与较高的妊娠率相关联,一般认为容积至少大于2ml妊娠几率较大。 (5)内膜蠕动波 子宫内膜蠕动是指子宫内膜在周期性激素变化的影响下产生的有规律的运动。这种运动可以通过超声检查观察到,主要分为正向蠕动、负向蠕动及不规则蠕动。研究表明,子宫腺肌病或内异症患者可能存在蠕动过频或负向蠕动增加等异常。对于蠕动过频的患者,目前常用改善过频的内膜蠕动的药物是间苯三酚及阿托西班,根据蠕动的类型及频率调整药物用量,如果患者出现宫缩症状,还会给予患者口服屈他维林抑制宫缩治疗。 3.由于GH可以提高子宫内膜容受性,已经广泛用于RIF患者的辅助生殖助孕环节。请您谈一谈,GH如何改善RIF女性的生育结局? 一、GH改善子宫内膜容受性的研究 目前临床应用大剂量雌激素、低剂量阿司匹林、西地那非、己酮可可碱、生育酚、左旋精氨酸、富含血小板血浆等可改善子宫内膜容受性。GH可通过改善子宫内膜厚度、内膜类型、内膜及内膜下血流来改善子宫内膜容受性,从而提高临床妊娠率。 (1)GH对促进合成人体各种组织有促进作用,研究显示,皮下注射GH 4~6 IU/d可促进ER相关因子的表达,如VEGF,表皮生长因子(EGF),骨桥蛋白(OPN)及整合素β3(ItGβ3)等,促进子宫内膜生长,提高受精率及妊娠率;对照研究中注射生长激素组子宫内膜厚度、内膜形态(A型内膜)、内膜血流(A型血流)明显改善。 (2)研究发现子宫内膜上有GH受体和胰岛素样生长因子(IGF-1)的表达,宫腔灌注GH可以让GH更好地直接作用于子宫内膜,促进内膜发育,诱发细胞因子的释放,增加子宫内膜厚度,改善内膜微环境,降低内膜血流阻力,增加内膜血流,从而改善子宫内膜容受性,提高薄型子宫内膜患者的妊娠率,改善临床结局。 二、生长激素如何改善RIF女性的生育结局 (1)GH可以改善卵子和胚胎质量:在Gn启动日前约6周(从自然月经周期黄体中期到第2次月经周期开始启动促排方案)开始使用GH,这是小窦卵泡发育的阶段,也是线粒体增殖、颗粒细胞发育的启动及窦卵泡对激素敏感的阶段,在这个时期应用GH预处理有助于始基卵泡的激活与招募,提高卵母细胞发育能力;研究中预处理组患者的获卵数、Ⅷ卵数及优质胚胎率较对照组均显著增加。 (2)GH改善子宫内膜容受性:宫腔灌注GH能增加子宫内膜厚度及容积,改善内膜血流,对改善子宫内膜容受性及妊娠结局有积极作用。对于宫腔粘连的患者,可以通过周期性球囊扩张治疗配合生长激素灌注等方法改善内膜容积,薄型内膜也可以通过宫腔内灌注GH来改善厚度从而提高容积。对RFI薄型子宫内膜患者,自HRT第8~10天开始给予宫腔灌注GH,qod,灌注3~5次,也可以连续灌注3~5次,FET日内膜厚度、临床妊娠率、活产率均有所提升。 专家简介 李键 教授 大连市妇女儿童医疗中心 医学博士、主任医师、硕士研究生导师、大连市妇女儿童医疗中心白山路生殖遗传科系主任、大连市高层次人才、英国谢菲尔德大学医学院访问学者 国家辅助生殖技术评审专家库成员 中国医师学会生殖专业委员会委员 中国妇幼保健协会生殖免疫专委会委员 中国优生优育协会生育力保护与修复专委会常务委员 中国优生科学协会生殖医学与生殖伦理学分会常务委员 中国医疗保健国际交流促进会生殖医学分会委员 中国性学会中西医结合生殖医学分会常务委员 中国医药教育协会生殖内分泌专业委员会委员
  • 06
    2024-11

    共识解读 | 张静澜教授:新一代无创产前筛查技术NIPT2.0临床应用策略专家共识

    出生缺陷是影响我国人口质量的重要因素,产前筛查和诊断是降低严重出生缺陷发病率、提高出生人口质量的一种有效途径。近日,《新一代无创产前筛查技术NIPT2.0临床应用策略专家共识》重磅发布,该共识是首个针对胎儿染色体异常和单基因遗传病同步无创产前筛查新技术NIPT2.0的临床专家共识,标志着我国在无创产前检测技术应用领域的又一重要进展。 为了更好地对《共识》进行解读,我们特邀请复旦大学附属妇产科医院的张静澜教授,针对NIPT2.0的技术进展、临床应用策略等方面展开深度访谈。 1.NIPT2.0的目标疾病是哪些?适用于哪些人群? NIPT2.0,我们叫它下一代的NIPT技术,与第一代NIPT技术相比增加了检测新发突变造成的显性单基因疾病。 第一代的NIPT主要针对染色体变异造成的疾病,比如常染色体和性染色体的非整倍体,还有染色体的微缺失/微重复,也就是CNV的变化。 NIPT2.0增加了显性单基因疾病的筛查技术,在这次专家共识里提出了NIPT2.0适用于检测这三类疾病:胎儿染色体非整倍体,染色体微缺失/微重复和显性单基因遗传病疾病。比如微缺失里面包括22q 11.2的DiGeorge综合征、显性单基因疾病里的软骨发育不全、致死性骨发育不良和努南综合征等,都是既往产科通过超声手段在中晚孕期检测到的,现在我们通过NIPT2.0技术可以把这些单基因疾病进行早孕期筛查。 NIPT2.0的建议适用人群与第一代NIPT相同,目前在中国适用于12周以上的单胎妊娠。推荐进行NIPT2.0的孕周范围为12至22周。若超过22周,则留给我们进行产前诊断和临床决策的时间窗口会较为紧迫,因此通常建议在22周之前。。 2.NIPT2.0较上一代无创产前筛查技术(NIPT和NIPT Plus)有哪些优势? 对于隐性疾病,目前主要依赖于携带者筛查或胚胎植入前的遗传学检测来进行阻断。传统的NIPT技术主要用于筛查由新发突变造成的严重染色体疾病,而NIPT2.0技术在此基础上增加了显性单基因疾病的筛查能力。相比第一代NIPT技术,NIPT 2.0 在筛查范围上实现了从染色体异常扩展到显性单基因疾病,提升了对胎儿不同类型遗传疾病的早期发现能力。 3.对于规范应用NIPT2.0有哪些措施? 首先,虽然NIPT2.0筛查疾病的种类增加了,但并非针对所有可能发生的遗传疾病。即使做了NIPT2.0或者任何一个其他的遗传学的筛查检测,都有检测后的残余风险,因此要明确的告知受检者。当然,通过前期的临床研究的队列发现,和第一代技术相比,第二代的NIPT的检出率,特别是对有严重胎儿结构畸形的遗传病的检出率会提高约60%,可以显著减少遗传学的漏诊。通过NIPT2.0检测单基因疾病的检出率有大幅的提升,但要明确的告知受检的孕妇,通过这一个技术手段并不能检测出所有的遗传疾病,无论是技术水平的限制还是对人类基因的认知,目前都还不能对所有可能的遗传病的检出率达到100%。 其次,对于NIPT2.0检测,存在一些禁忌证。对于存在已知变异的父母双方,特别是在我们检测范围内的遗传病的变异,这个时候不推荐做无创的筛查,我们要根据家庭的具体情况,以及遗传病的靶点做产前诊断,我们通过介入性的方式对这个胎儿进行金标准的诊断。 尽管前期研究表明,NIPT2.0在检出率、灵敏性、特异性等检测性能方面,实验室和临床效果均有显著提升,但需注意的是,NIPT技术检测的并非直接来源于胎儿的DNA,而是胎盘的游离DNA。由于在一些罕见情况下,胎盘与胎儿的基因组构成可能存在差异,所以NIPT技术只是筛查手段,不能作为包括是否继续妊娠在内的临床决策的最终金标准。对于检测后的遗传咨询也很重要,当收到一份检测报告,我们都需要明确的告诉这个孕妇这是一个筛查,如果要做进一步的临床决策需要依赖金标准。介入性的产前诊断的结果才是临床决策的最终依据,而不是依赖于无创筛查的结果。 4.NIPT2.0存在哪些局限性? NIPT 2.0 作为一种产前筛查技术,能够鉴别出存在遗传病高风险的胎儿或高风险妊娠,为后续的遗传学诊断提供参考。然而,该技术的主要局限在于无法做到100%的确诊,其筛查结果仅提供高风险的提示,需结合进一步的临床管理与诊断。 其他局限性及潜在的临床风险包括,一些筛查结果可能会引发孕妇的心理焦虑。特别是在孕妇对相关遗传病的认识不足时,如果缺乏充分的遗传咨询,孕妇可能会因为对筛查结果的误解而产生不必要的焦虑。然而,如果能在筛查后进行充分的遗传咨询,帮助孕妇了解该疾病的自然病程、发展过程及预后,往往能够做出更理性和科学的决策,从而减轻焦虑。此外,即便孕妇因筛查结果而出现心理压力,仍可通过心理咨询干预以减轻孕期焦虑,降低心理压力对妊娠带来的负面影响。随着医学与科技的进步,产前筛查覆盖的遗传病种类逐渐增多,因此临床上应投入更多医疗资源,开展针对孕妇的全面遗传咨询,帮助她们缓解筛查后的心理焦虑,从而更好地进行孕期管理,优化妊娠结局。 专家简介 张静澜 教授 复旦大学附属妇产科医院 浙江大学“求是”特聘教授、博士生导师。张静澜教授运用基因组学、生物化学技术开创了多种遗传疾病的诊断方法,在罕见病的研究领域产生了重大国际影响。2019年张静澜教授在《Nature Medicine》上首次报道了基于孕妇外周血胎儿游离核酸的多种单基因疾病的无创产前筛查技术,得到《Nature》社论的高度评价,被评论是出生缺陷防治的重要进展。此外,张静澜教授还首创了集染色体非整倍体、微缺失/重复综合征、单基因疾病的多种类型遗传疾病的无创产前筛查,研究成果发表于《Cell Discovery》,相关技术获得专利授权并转化为体外诊断试剂产品,其检测试剂盒完成了注册检验和回顾性临床试验研究。该临床应用成果得到国际广泛关注,张静澜教授连续受邀在2022年和2023年的医学遗传学最高水平会议,American Society of Human Genetics 和American College of Medical Genetics 年会作主席台汇报,相关成果也于2024年发表在《Nature Medicine》。此外,张静澜教授利用基因组学技术发现了新的人类致病基因VPS11、RBM42等,并揭示了其与人脑发育密切相关的信号通路及作用机制。张静澜教授以通讯作者或第一作者在《Nature Medicine》(2)、《Cell Discovery》、《Molecular Cell》、《Protein & Cell》、《Genetics in Medicine》、《Journal of Molecular Diagnostics》等期刊发表了多篇高质量的研究论文,参与编纂教材四部。张静澜教授曾荣获上海市科学技术进步一等奖, 国家科学技术进步二等奖。
  • 16
    2024-10

    伊斯坦布尔共识更新:ESHRE/ALPHA关于卵母细胞和胚胎的形态评估

    自2011年首次发布《胚胎评估伊斯坦布尔共识》以来,已有数百篇关于卵母细胞和胚胎形态学评估的论文发表,这些研究为我们提供了宝贵的数据和见解。《2024年伊斯坦布尔共识》更新的必要性和意义。虽然还处于草稿阶段,但它为我们提供了一个宝贵的学习和讨论的机会。它更像是一份全面的综述,而不是一份最终的指导性文件,这意味着它还有许多待完善和细化的地方。针对2024年更新的重点部分,分述如下: 01、时间延迟成像技术(TLT)的引入与应用 ➣ 2011年共识:TLT尚未广泛应用,胚胎评估主要基于静态形态学特征,观察时间点固定,无法连续监测胚胎发育过程。 ➣ 2024年共识:TLT的引入使得对胚胎发育的连续观察成为可能,最小化了对培养条件的干扰。这项技术催生了“形态动力学”评估的概念,将胚胎的形态与发育动力学相结合,提高了对胚胎活力的预测准确性。 02、形态动力学评估的概念 ➣ 2011年共识:未提及形态动力学,评估主要基于静态形态学特征。 ➣ 2024年共识:引入了“形态动力学”评估的概念,即将胚胎的形态(形态和结构)与其发育动力学(发育速度)相结合,提供了一个全面的框架来理解和评估胚胎活力。 03、卵母细胞评估标准的更新 ➣ 2011年共识:对卵母细胞的评估较为基础,主要关注胞质颗粒度、透明带厚度等特征,对某些异常的临床意义认识有限。 ➣ 2024年共识:详细评估了卵母细胞的多种特征,如卵丘卵母细胞复合物(COC)、平滑内质网聚集物(sER-a)、空泡化、折光体等。基于最新研究,重新评估了这些特征与胚胎发育潜力之间的关联。 04、对平滑内质网聚集物(sER-a)的重新认识 ➣ 2011年共识:将sER聚集视为一个严重的胞质异常,建议不对具有sER聚集的卵母细胞进行受精。 ➣ 2024年共识:最近的研究和荟萃分析未能证实sER-a与较低的受精率、胚胎质量、妊娠率和活产率相关,表明之前的担忧可能并不充分。 05、对0PN和未见PN的情况有了更深入的讨论 ➣ 2011年共识:0PN的情况通常被认为是未受精的卵母细胞。建议在受精后大约17±1小时进行原核的静态观察。 ➣ 2024年共识:认识到在静态受精评估中,可能观察不到原核,但胚胎发育仍然可以发生。强调了时间延迟受精的可能性,即在静态受精评估时间点之前,一些2PN(两个原核)的卵母细胞可能已经经历了原核消失,因此在静态检查时可能被错误地分类为未受精。提出了“未见PN”或“未报告2PN”作为替代术语,以描述那些在早期PNBD后正常发育的卵母细胞,这些卵母细胞在静态观察中未被检测到。 06、对单原核(1PN)受精卵的处理 ➣ 2011年共识:建议弃用1PN受精卵,认为其异常。 ➣ 2024年共识:发现一些1PN受精卵可以正常发育,其分裂率和囊胚形成率与2PN受精卵相当,且染色体组成可能是二倍体,建议在特定条件下保留并进一步评估。 07、动态监测受精过程 ➣ 2011年共识:受精评估基于单一时间点的观察。 ➣ 2024年共识:TLT揭示了受精过程中复杂的形态动力学变化,使得对正常和异常受精的动态监测成为可能,强调了受精过程的连续观察的重要性。 08、受精检查时间的调整 ➣ 2011年共识:建议在受精后17±1小时进行受精检查。 ➣ 2024年共识:建议在受精后16-17小时内评估原核(PN)数量,以最小化错误分类未受精卵母细胞的风险。 09、对多核化胚胎的重新评估 ➣ 2011年共识:多核化被认为是不正常的,与染色体异常相关,建议不移植多核化胚胎。 ➣ 2024年共识:TLT研究表明,2细胞阶段的双核化可能并不一定是负面迹象,需要更多证据支持,对多核化的处理更加谨慎。 10、对碎片化程度的重新认识 ➣ 2011年共识:碎片化是评估胚胎质量的重要指标,认为高碎片化程度对植入率有显著影响。 ➣ 2024年共识:发现低程度的碎片化(如小于10%)对植入率影响可忽略不计,随着碎片化的增加,植入率和活产率才显著下降。 11、卵裂球大小和不均匀卵裂的影响 ➣ 2011年共识:不均匀的卵裂球大小与植入率下降和染色体异常相关。 ➣ 2024年共识:确认了这一关联,强调了在2细胞、4细胞和8细胞阶段,卵裂球应均匀大小,不均匀可能影响胚胎发育潜力。 12、对异常卵母细胞形状的重新认识 ➣ 2011年共识:异常的卵母细胞形状可能影响发育潜力。 ➣ 2024年共识:发现卵形卵母细胞对实验室和临床结局无显著影响,不规则形状卵母细胞可能导致发育延迟,但影响有限。 13、囊胚培养成为常规实践 ➣ 2011年共识:讨论了延长培养至囊胚阶段的益处,但数据有限。 ➣ 2024年共识:囊胚培养已成为IVF实验室中的常规实践,强调了评估囊胚的形成时间、扩张程度和内细胞团(ICM)/滋养外胚层(TE)的等级。 14、更新了巨型卵母细胞的排除标准 ➣ 2011年共识:将直径超过200μm的卵母细胞视为巨型卵母细胞,应被排除。 ➣ 2024年共识:指出直径超过180μm的巨大卵母细胞应被排除,因为它们可能源于两个原始卵母细胞的融合,导致四倍体起源。 15、对非整倍体受精卵的新认识 ➣ 2011年共识:建议多原核(包括3PN)受精卵应被弃用。 ➣ 2024年共识:虽然3PN囊胚的染色体组成可能是二倍体,但临床使用仍不建议,强调需要更多证据支持其安全性。 16、更新了胚胎移植和冷冻保存的建议 ➣ 2011年共识:根据评分系统提供了具体的胚胎移植建议,建议弃用某些等级的胚胎。 ➣ 2024年共识:指出等级C的囊胚在某些情况下仍可能产生健康的活产儿,建议考虑对这些胚胎进行冷冻保存,也因此增加了D级评分进一步加以区分。 17、培养条件对胚胎评估的影响 ➣ 2011年共识:指出培养基和培养系统会影响胚胎形态,应考虑在评估中。 ➣ 2024年共识:强调通过TLT最小化对培养条件的干扰,认识到培养条件可以影响胚胎的形态动力学。 2024年的伊斯坦布尔共识结合了过去十年的技术进步和研究成果,对卵母细胞和胚胎评估的标准和术语进行了更新。特别是引入了时间延迟成像技术(TLT)和形态动力学评估,深化了对胚胎发育过程的理解,提高了评估的准确性和客观性。同时,对某些形态学特征的临床意义有了新的认识,更新了评估和处理的建议。 专家点评 在体外受精(IVF)实验室中,评估人类胚胎发育是一项必要但具有挑战性的任务。胚胎学家对胚胎进行评估,旨在选择最可能存活的胚胎进行宫内移植、冷冻保存或活检进行植入前基因检测(PGT)。既往胚胎优劣主要靠形态学评估,但是形态学评估在很大程度上仍然是主观的,容易出现观察者自身和观察者间内部和不同实验室间存在差异。随着近年来,延时摄影技术(TLT)应用,胚胎形态学与动力学的整合,纳入了胚胎形态动力学特征。“胚胎形态动力学”评估的出现,为评估胚胎生存能力提供更全面的评估。数百篇关于胚胎评估文章的发表,丰富了我们对胚胎发育事件的理解和增加形态学评估准确性。《伊斯坦布尔共识修订》(2024年)修订了胚胎发育的预期时间表,充分考虑到了受精方式对早期胚胎发育的影响;更新了卵母细胞评估、受精卵评估、卵裂胚评估、桑葚胚评估、囊胚评估的部分标准和术语,并对胚胎移植提出建议。此次修订旨在促进胚胎评估方法更加标准化和统一,以便更好地预测胚胎发育潜能和筛选可利用胚胎。 英文标题:The Istanbul Consensus update: a revised ESHRE/ALPHA consensus on oocyte and embryo static and dynamic morphological assessment 点评专家简介 鹿群 教授 首都医科大学附属北京朝阳医院 博士、教授、主任医师,博士生导师 首都医科大学附属北京朝阳医院生殖医学中心 研究方向:生殖医学 一直从事妇产科、生殖医学的临床工作。研究领域涉及受精机制、卵母细胞激活研究;肿瘤生育学;环境内分泌干扰剂对女性生殖功能的影响;促排卵方案优化等方面。近年来,以第一作者或通讯作者发表学术论文60余篇。主编、主译、出版或参与出版著作22部。获得国家发明专利多项。主持、参与国家自然科学基金、北京市科技计划项目多项。 学术兼职 北京医学会生殖医学分会常委。北京医学会妇产科学分会常委。北京慢性病防治与健康教育研究会生殖医学专业委员会主委。中国妇幼健康研究会妇女保健能力建设专业委员会副主任委员。中国优生优育协会妇产专业委员会常委。中国人体健康科技促进会生育力保护和保存专业委员会常委。北京医师协会妇产科专科医师分会常务理事。北京中西医结合学会生殖内分泌专业委员会常务委员。北京中西医结合学会生殖专业委员会常务委员。国际标准化组织(ISO)医疗质量管理标准化专家。 《实用妇产科杂志》编委、《中华临床医师杂志(电子版)》编委、《中国妇产科临床杂志》编委、《Gynecology and Obstetrics Clinical Medicine》编委。 译者简介 白雪燕 医师 首都医科大学附属北京朝阳医院 医学硕士,毕业于首都医科大学,主治医师,2017年起工作于首都医科大学附属北京朝阳医院,胚胎培养室技术骨干,主要研究方向:胚胎体外培养、精子发生及活力影响因素及机制。以第一作者身份发表SCI论文3篇,主持国家自然基金青年项目1项,参与国家自然科学基金面上项目两项。
  • 11
    2024-07

    ESHRE2024主席专访 | Karen Sermon教授:探讨ESHRE四十载创新与传承,激励青年医生投身国际学术盛宴

    大会主席Professor Dr Karen Sermon谈ESHRE组织使命与青年医生培养 2024年7月7-10日,第40届欧洲人类生殖与胚胎学学会(ESHRE)年会在荷兰阿姆斯特丹顺利召开。作为生殖医学领域规模最大、最具影响力的年度国际学术会议之一,ESHRE 2024聚集了来自生殖医学、胚胎学、生殖内分泌学、遗传学等多个领域内的专家学者,共同探讨领域内最新研究成果、目前的争议以及未来的发展方向,备受生殖医学领域专家学者的关注。 医说生殖(Trends in ART)平台作为ESHRE 2024特邀官方合作媒体,紧跟会议热点,并在阿姆斯特丹大会现场邀请生殖领域大咖,针对大会前沿热点话题进行了采访和现场报道。会议期间,我们有幸邀请到了大会主席、来自比利时Vrije Universiteit Brussel的Professor Dr Karen Sermon,与大家分享了ESHRE成立40年以来的辉煌与成就,并表达了对青年生殖医生的殷切期望。 1. Would you please introduce the ESHRE for our Chinese Doctor? ESHRE成立40年至今,是个历史底蕴丰厚的组织。我们最初成立的目的是为了生殖医学的教育和学科发展。随着我们发展壮大,到今天ESHRE成员有1万多名。本次大会有超过1万2千多名来自世界各地的注册参会专家学者。ESHRE作为欧洲生殖医学的领军组织,学会为欧洲生殖医学的发展做了很多努力。ESHRE一直致力于指南和共识的制定,为生殖科的医生们提供重要的实践建议和循证的医学观点。同时ESHRE拥有最早的胚胎医师认证体系,胚胎医师们通过考试获得初级或高级胚胎医师的认证。该认证在欧盟国家是具有权威性的。 这些年来,ESHRE为欧盟国家制定生育相关的法律和政策提供重要参考。ESHRE一直以科学性为核心,服务广大生殖医学同行,不忘初心,砥砺前行。 2.Could you plesae leave some words for our young Young Reproductive Physicians? 年轻的生殖科医生是我们的未来。在ESHRE的年会知识海洋中,有很多可以学习的地方,例如今年大会设立了生殖内分泌、生殖外科手术等多个分会主题,从多方面,多角度的对生殖医学新进展进行分类跟进汇报。年轻医生们来到我们年会现场可以与其他国家的同行交流,互相学习,这是难得的学习和交流的机会。同时ESHRE也希望能通过对学科新进展的汇报和展示,给医生们提供和巩固循证医学的思路。 专家风采 Professor Dr Karen Sermon Vrije Universiteit Brussel undefined Vrije Universiteit Brussel Belgium Karen Sermon is professor in Genetics and Embryology at the Vrije Universiteit Brussel. She trained as an MD and received her PhD in medical sciences on preimplantation genetic diagnosis of Tay-Sachs disease at the same university. After her PhD, she became a postdoctoral fellow for the Fund for Scientific Research Flanders (Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek (FWO) Vlaanderen). During this period, her main interest was on PGD for monogenic diseases, which she helped develop at the Centre for Medical Genetics of the UZ Brussel. She was instrumental in founding the ESHRE PGD Consortium and has contributed to its success for many years as a chair. Later, she became coordinator of ESHRE’s Special Interest Group Reproductive Genetics. Since 2002, her interests have veered towards human embryonic stem cells, and especially those stem cells derived from PGD embryos that carry a monogenic disease and can be used as disease models. Her group have contributed to the stem cell field with several papers in high impact factor journals. She was coordinator of ESHRE’s special interest group Stem Cells. Recently, she also developed a research line in the origin of chromosomal abnormalities in preimplantation embryos. She was appointed coordinator of the ESTEEM study (ESHRE study into the evaluation of oocyte euploidy by microarray analysis - https://www.eshre.eu/Data-collection-and-research/ESTEEM).
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    2022-11

    院士访谈 | 黄荷凤院士:认识卵源性疾病,打开出生缺陷防控新视角

    黄荷凤院士谈卵源性、精源性疾病防控相关热点话题,防控出生缺陷,提高人口质量