黄荷凤院士谈卵源性、精源性疾病防控相关热点话题，防控出生缺陷，提高人口质量

【文献精读】栏目升级啦——全新推出『第一视角·与作者面对面』系列！新系列不仅精心挑选高影响力前沿文献，邀请知名生殖医学团队深度解析，更独家连线论文作者，亲述研究初衷，点评学术进展，全方位、多角度解读科研成果。直击科研现场，共享知识盛宴，让我们一起，从“第一视角”，洞察学术前沿，开启深度学术对话之旅。 导读 2024年2月5日，The Lancet(影响因子202.731)发表了乔杰院士团队的最新研究成果：“Intracytoplasmic sperm injection versus conventional in-vitro fertilisation for couples with infertility with non-severe male factor: a multicentre, open-label, randomised controlled trial（非严重男性因素不孕症夫妇行卵胞浆内单精子注射与常规体外受精的比较：一项多中心、开放标签、随机对照试验）”（原文链接：https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(23)02416-9/abstract）。 该研究通过多中心随机对照研究比较了常规IVF和ICSI两种授精方式对非严重男性因素不孕夫妇首个移植周期活产率、累积活产率、受精率、优质胚胎率、孕产期合并症、胎儿健康状态等结局，发现二种授精方式的首个移植周期活产率无统计学差异，但是ICSI的累积活产率低于常规IVF，且ICSI作为一种侵入性受精方式，额外增加成本和后代健康潜在风险。鉴于当前ICSI的使用率远高于实际需要，本研究结果对规范生殖医学领域ICSI的使用具有重大意义。 本期『第一视角·与作者面对面』栏目将特别呈现乔杰院士团队于国际顶级医学期刊《The Lancet》上刊发的突破性科研成果。我们有幸邀请到北京朝阳医院鹿群教授团队的马帅医生，以其独到视角精心梳理和提炼了文章要点。更令人期待的是，我们深度对话了论文第一作者、北京大学第三医院及国家妇产疾病临床医学研究中心的王媛媛研究员，她带来的权威点评与临床研究思路分享，将进一步为大家打开洞察前沿科研的新视角。 一、研究解读 01背景 自1992年卵胞浆内单精子显微注射（ICSI）用于治疗严重的男性不育症以来，随着技术的成熟，它的使用已扩展到非严重男性不育症。本研究目的是比较ICSI与常规体外受精（IVF）在非严重男性因素不孕症夫妇中应用的有效性和安全性。 02方法 这是一项在中国10个生殖医学中心进行的由研究者发起的多中心、开放标签、随机对照试验。没有不良受精史的非严重男性因素不孕症夫妇随机分配（1:1）接受ICSI或常规IVF。主要研究指标是第一次胚胎移植后的活产。本研究使用对数二项回归模型对分类结果或连续结果采用线性回归模型对意向治疗人群进行了初步分析，并对中心进行了调整。该试验已在Clinicaltrials.gov注册，NCT03298633，并已完成。 03结果 2018年4月4日至2021年11月15日间，对3879对夫妇进行了筛查，其中2387对（61.5%）夫妇符合纳入标准，随机分配（1184对[49.6%]为ICSI组，1203对[50.4%]为常规IVF组）。排除不符合条件、重复随机和退出的夫妇后，ICSI组有1154对（97.5%）夫妇、常规IVF组1175对（97.7%）夫妇纳入初步分析。ICSI组390对（33.8%）夫妇和常规IVF组430对（36.6%）夫妇在首次胚胎移植后出现活产（调整后的风险比[RR]0.92[95%CI 0.83-1.03]；p=0.16）。与常规IVF相比，ICSI组在第3天的可利用胚胎较少，着床率较低。累积妊娠的事后分析显示，ICSI组12个月内胚胎移植累积活产率低于常规IVF组（514[44.5%] vs 598[50.9%]。ICSI组报告了2例（0.2%）新生儿死亡，常规IVF组报告了1例（0.1%）新生儿死亡。 04结论 在非严重男性因素不孕症的夫妇中，与常规IVF相比，ICSI并没有提高活产率。鉴于ICSI是一种侵入性手术，增加额外的成本、增加后代健康潜在风险，不建议在该人群中常规使用。 二、研究点评与感悟 王媛媛 研究员 专家点评 随着卵胞浆内单精子注射技术（ICSI）的成熟，因ICSI的受精率高，防止IVF完全受精失败，增加可利用的胚胎数量，从而增加活产率，目前ICSI的使用占全球体外受精周期的近三分之二，甚至达到100%。由于ICSI技术是侵入性技术，可能对卵子、胚胎造成损伤，ICSI技术这种扩大适应证使用的安全性和有效率，引起大家普遍关注。北京大学第三医院的乔杰院士团队带领中国生殖医学中心同仁，开展了这项“非严重男性因素不孕症夫妇行ICSI与常规IVF 的比较：一项多中心、开放标签、随机对照试验”，历时五年，通过大样本的研究证实，与常规IVF相比，ICSI没有提高非严重男性因素不孕症的夫妇的活产率。可见，为了未来子代的健康，要严格掌握ICSI技术的适应证。 临床研究感悟 王媛媛教授为本文点评，并分享了自己在做临床研究时的一些体会和感悟。 首先，开展临床研究最重要的是需要一个团队和平台。本研究是一个多中心的临床研究，是以北医三院国家妇产疾病临床研究中心为基础而开展的，覆盖了8个省份、10家生殖医学中心，需要大量人力物力。国家妇产疾病临床研究中心建立的临床大数据平台，可以支撑医生、各个PI去开展个性的队列研究、多中心RCT研究或者流行病学调查研究。北医三院组建的“生殖-妇产-儿科”学科群的概念，进行多学科联合，共同协作来做研究。另外，重点实验室的生物样本库提供了非常好的样本保存和检测。这些平台都是妇产生殖的前辈们，一步一步建立起来的，几十年如一日、一点一点打造出来的，这为后续研究奠定了基础。 其次，开展研究最关键的是如何选择研究思路。什么是一个好的临床研究思路呢？它一定是一个重要的、有前途临床相关问题。原则就是我们经常说的first-last的原则。first原则，即它是否是全球或者国内第一个提出来的，如果通过研究设计，能够解决这个空白，研究结果做出来，无论是阳性，还是阴性，肯定会受到全球关注。此外，就是last原则，即解决一个争议问题，对于非严重男性不孕的人群来说，到底要用ICSI还是IVF，临床应用上有争议，文献上也有争议，那就基于这个争议，设计一个严格的clinical trial，去解决这个争议性的问题，为未来的临床指南，提供高质量的循证依据，这也是一个好的研究问题。 然后，开展临床研究注意规避的几个方面。第一条数据弄虚作假，这个大家肯定都知道。第二条就是在开展研究的过程当中，使患者安全权益或健康处于风险的，比如没有伦理批件，就已经开展研究，或者伦理批准日期之前已经开始入组，或者没有签署知情同意书，或者患者实际接受有创操作的种类和数量明显超过研究方案。只要研究方案有修改，必须报请伦理委员会，审批通过后再去做。还有，研究实施过程中发生了严重的方案违背，比如没有按照研究方案进行随机分组，纳排标准不符合，关键指标的随访时间超时等。修改方案其实是合理的，因为在任何项目的执行过程中，都有可能会发现实际的操作跟预期的是不符的。只要所有的方案修改都报请了伦理委员会批准，在批准之后实施，是没有任何问题的。 最后，不忘初心，苦中作乐，去发现美和幸福。不管是做临床还是做科研，有的时候我们可能会很迷茫。我们为什么选择做这条路，我们做医生的初心是什么？我们做科研的初心呢？做科研是有乐趣的，就如罗素《幸福之路》提到的，我们怎么样能去获得幸福。第一个就是生命的乐趣，是我们生而为人本身就是特别幸福的一件事情。第二个就是我们的友谊，我们的老师、同事给予的支持，在工作获得的正能量。第三个就是我们自己去发现美、欣赏美、欣赏艺术的这种能力，包括读文献的时候，去欣赏这些高水平的文章，同时去欣赏研究的美。第四，做科研的时候，我们可以获得一些纯粹的知识，从这种知识的获得上得到天然的快乐，这是做科研的人相比其他人，可以获得幸福的第四条路。 王媛媛 研究员 北京大学第三医院 国家妇产疾病临床医学研究中心，助理教授、研究员，专业领域：生殖健康流行病学研究方向：生殖健康流行病学调查、母子出生队列研究、生殖系统疾病临床随机对照试验、妇产生殖临床大数据分析。北京大学第三医院国家妇产疾病临床医学研究中心PI，兼任中国优生科学协会环境与生育健康专业委员会常务委员、中国妇幼保健协会辅助生殖技术监测与评估专业委员会副秘书长。作为课题负责人承担科技部、国家自然科学基金委、国家社会科学基金、国家卫生健康委、北京市科委、美国中华医学会等科研项目，以第一作者/通讯作者在The Lancet、BMJ、Lancet Global Health、BMC Medicine、JAMA Network Open等重要学术期刊上发表文章30余篇；以主编或副主编发表中文学术专著2部，参编中、英学术专著各1部。 马帅 医师 首都医科大学附属北京朝阳医院 医学博士，首都医科大学附属北京朝阳医院生殖学医中心医师。擅长不孕症及妇科内分泌相关疾病的诊治。参与国自然科学基金研究2项，发表学术文章5篇，主编科普书《早点“育”见你》。

亚太地区首届生育力保存大会（APCFP 2024）于近日在香港圆满落幕，汇聚了全球生殖医学领域顶尖专家，共同探讨生育力保存的前沿技术与未来趋势。大会聚焦癌症患者、遗传疾病患者及延迟生育人群的生育力保存需求，通过专题演讲、技术展示、实操培训等形式，全面覆盖从基础研究到临床应用的各个维度。专家们深入交流，旨在提升生殖辅助技术水平，推动生育力保存领域发展，为更多患者提供科学与人文并重的解决方案。 会议期间，我们有幸邀请到了首都医科大学附属复兴医院黄晓武教授，与大家分享了苗勒氏管发育异常相关不孕症的治疗方案，并与青年医师交流了宝贵的工作经验和心得感悟，为生殖医学领域带来前沿洞见。 1.您在首届亚太地区生育力保存大会中分享了关于“Management optionin Mullerian anomalies related infertility（苗勒氏管发育异常相关不孕的治疗方案）”的精彩讲座，能否请您为我们的医生朋友们分享一下相关内容？ 这次大会主要围绕女性生育力保护问题进行学术探讨。子宫作为女性生育器官发挥着不可替代的作用。我在本次大会上分享的内容是关于女性先天性生殖道畸形，尤其是子宫畸形合并不孕的治疗措施。女性生殖道畸形有许多分类，但目前世界范围内广泛接受的是1988年美国生育学会（AFS）修订的女性生殖器官畸形分类系统对先天性生殖器畸形进行分类，其中子宫畸形分成7种类型，而2021年他们提出了新的苗勒管发育异常分类系统中对子宫畸形的分类进行了更新，将子宫畸形，特别是纵隔子宫、双角子宫的分类进一步细化，并且加入了阴道和宫颈畸形的一些内容。此外，2013年欧洲生育协会和欧洲内镜协会（欧洲人类生殖与胚胎学会和欧洲妇科内镜协，ESHRE/ESGE）针对女性生殖道先天性异常提出专家共识，对子宫畸形提出新的分类方法。该分类将“宫颈”和“阴道”的畸形与“宫体”畸形相互独立描述，提供了多重组合的可能，分类更全面。这两类分类方式间最大的区别：AFS包含弓形子宫，而欧洲的分类方式中取消此类畸形。另外，AFS分类方式将双角子宫进行区分，而ESHRE/ESGE分类方式将其合并为双体子宫的类型。 无论哪种分类，先天性生殖道畸形都会对女性生育产生一定影响。子宫畸形的发生率大约为5%，而不孕患者中8%合并先天性生殖道畸形，在反复流产或一次流产史患者中占13.3%，在反复流产合并不孕的患者中占24.5%，即将近1/4的患者都合并先天性畸形。这些数据充分说明生殖道畸形与女性不孕密切相关。今年北三院乔杰院士团队进行的一项回顾性研究，探究生殖道畸形对IVF助孕结局的影响。研究纳入了800多例合并先天性生殖道畸形的不孕患者，结果发现无论是融合类畸形还是双角子宫、双子宫畸形都会影响IVF的结局。因此，女性生殖道畸形应该被作为一个需要干预的问题，以改善女性的生育结局。 那么我们究竟能做些什么呢？首先针对最常见的生殖道畸形：纵隔子宫，目前微创手术可以取得较好的疗效。根据临床观察性研究发现，手术去除纵隔后的女性可明显改善生育预后，特别是反复种植失败或反复流产的患者，活产率能达到80%以上。虽然，唯一一项RCT认为，期待治疗与手术切除纵隔对改善生育结局无差别，但该项研究存在样本量较少的缺陷。在临床实践中，处理反复种植失败或反复流产的患者仍推荐选择切除纵隔的方式改善生育结局。手术方式上多采用宫腔镜下的子宫纵隔分离切开术。针对一些短小的纵隔可以在门诊手术室进行超声引导下微创手术，如：微型剪、5mm电切径的针状双极等；而宽大的纵隔建议使用等离子双极分离，在分离同时可以达到较好的止血效果。为了保证手术安全性，超声引导或腹腔镜监护是非常必要的，可以减少穿孔等并发症的发生，同时保证纵隔完整切除，减少二次手术的机会。当残留纵隔长度＞1cm时，仍可能对生育结局产生不良影响。此外，应该重视术后预防粘连，术后4-8周进行再次宫腔镜探查十分重要；若发现一些细小粘连可以术中去除。同时，自交连透明质酸钠凝胶、宫腔支架的应用也可以有效减少术后粘连。 第二类是T型子宫。这类畸形最初源自于胎儿期在宫内受DES（己烯雌酚）暴露可引起子宫肌层形成收缩带样发育异常，其特点：子宫两侧壁增厚且内聚，导致宫腔非常狭小，在造影检查中宫腔呈T形改变，70年代后FDA禁止使用DES保胎后，该疾病发生率减少；然而在不孕女性中，尤其反复流产和反复种植失败女性中T型子宫较为常见。这类患者往往在排除其他不孕原因后，结合MRI和三维超声的检查结果后被发现。这类子宫畸形可以进行宫腔镜下宫腔成型术，利用剪刀或双极电针进行微创手术，将子宫两侧壁打开。由于子宫内膜修复时间较短，一般2个月左右内膜可完全修复，之后患者可以开始妊娠。现有Meta分析发现，经过微创手术后T型子宫患者的生育结局能明显获得改善。 其他特殊类型的生殖道畸形也与生育结局相关。针对斜隔子宫（Rober’s子宫）同样可以在超声或腹腔镜监护下打开隔板，恢复宫腔形态，以促进生育。单角子宫合并反复流产，排除其他引起流产的原因后，可以尝试宫腔镜下子宫成型（扩容）手术改善生殖预后。对于双角子宫和双子宫体的患者，在除外其他不孕原因、反复种植失败原因或者反复流产原因之后，尝试进行腹腔镜下的Strassman子宫矫形术。该手术方式来源于开腹子宫矫形术（Strassman Metroplasty），将两个宫腔纵向打开后，再横向缝合，将子宫融合在一起。这类患者的生育结局也可以获得较好的改善，并且可以与开腹手术相媲美。腹腔镜手术能更好的达到微创的目的，而采用宫腹腔镜联合手术能更加快捷、精准。 所有子宫成型手术的前提在于初始诊断，在现有三维超声和盆腔核磁MRI诊断工具的协助下，可以有效增加术前诊断和评估的准确性，而规范化的宫腹腔镜手术技术可以更好的提高患者的生殖预后。 2.您在生殖外科领域深耕多年，积累了丰富的工作经验。能否请您与广大青年医师分享一下您的宝贵经验和心得感悟? 随着在生殖外科领域的工作积累，我们确实也收获了许多感悟。一开始，我们主要关注子宫疾病对女性不孕的影响，期待她们在恢复正常宫腔形态后获得生育结局的改善。然而，对于生殖外科医生而言，只关注宫腔问题是远远不够的，同时需要关注不孕的其他问题，如：盆腔疾病、输卵管因素，以及排卵障碍等问题。首先，作为生殖外科医生，手术技术方面不仅要求具有规范化的培训和经验，专业方面还要覆盖生殖内分泌的知识，两者结合起来才能给患者提供一个最好的治疗方案。我们掌握手术技能之外，还需要关注预后，结合年龄、卵巢储备功能等条件，综合指导患者选择最合适的妊娠方式更为重要。第二，作为生殖外科医生，一定要跟患者进行充分交流和沟通。患者往往处于过度焦虑、急躁的状态，年轻的医生必须要保持耐心，倾听患者的需求，不仅可以让患者的情绪得到释放，而且良好的沟通和交流是保证满意的诊疗结局的前提。让患者感到温暖，才是我们医生提供的更好的帮助。 专家简介 黄晓武 教授 首都医科大学附属复兴医院 首都医科大学附属复兴医院宫腔镜诊治中心主任，教授、博士生导师 北京医学会妇产科分会青年委员 亚太生殖协会(Aspire)生殖外科学组组长(Chairperson) 中国医师协会妇科微创委员会宫腔镜工作组副组长 中国妇幼保健协会宫内疾病防治委员会副主任委员 中国妇幼保健协会妇幼微创分会宫腔镜学组副组长兼秘书 中国医疗保健国际交流促进会妇产科分会、生殖医学分会常委 中国医师协会生殖医学分会委员、生殖外科学组委员

随着辅助生殖技术（ART）的飞速发展，如何制定合理、安全、高效的诱导排卵方案，是试管婴儿治疗过程中的关键环节之一。自拮抗剂方案应用以来，因其具有的促排卵周期短、促性腺激素（Gn）用量少、温和友好等优点而受到欢迎，用于卵巢高反应和低反应患者。近年来，随着拮抗剂方案在理论及应用方面的日趋成熟，在正常反应人群中的应用受到越来越多的关注。 本期大咖访谈栏目，我们有幸邀请到了中国医科大学附属盛京医院的谭季春教授，谭教授深入探讨了拮抗剂方案在辅助生殖助孕中应用的优势，详细剖析了正常反应人群使用拮抗剂方案的关键及拮抗剂的添加时机等问题，为临床实践提供了宝贵指导。 1.拮抗剂方案作为体外助孕中重要的促排卵方案之一，临床应用越来越广泛。您认为正常反应人群与激动剂长方案相比，拮抗剂方案有哪些优势？ 近年，拮抗剂方案在辅助生殖助孕中的应用确实越来越受到关注，在临床应用及患者中的接受度越来越高。在使用拮抗剂方案促排卵过程中有许多优点，如拮抗剂方案促排卵周期时间更短，一般促排卵的时间为8-10天，即可以扳机取卵，这是拮抗剂方案促排卵的一个显著优势。其次，拮抗剂方案也不需要提前进行预处理，患者在月经见血的2-3天开始，进行抽血进行基础内分泌水平的检测及基础窦卵泡的测定后就可以启动周期，这与激动剂长方案不同。激动剂方案需要在黄体期进行降调节，通常降调14天，延长了治疗的整体时间；且激动剂长方案为达到降调节的标准，需要来院抽血化验，增加了患者在治疗期间的心理压力和不便，在患者的依从性方面与拮抗剂方案相比可能会更差。其次，拮抗剂方案在控制LH峰方面可能效果更好，因为拮抗剂方案不会过深的抑制LH峰，因此有效的减少了促排卵使用的药物，且降低了OHSS的发生率。OHSS是促排卵治疗中的一种严重并发症，尤其在高反应人群中更为常见。使用拮抗剂方案，不仅可以降低高反应患者的OHSS风险，在正常反应人群中也能提供更好的安全保障，确保治疗的安全性。并且拮抗剂方案由于不需要长时间的降调节，相对减少了促性腺激素的使用量。这不仅在一定程度上降低了患者的经济负担，还减少了促性腺激素带来的潜在副反应，OHSS发生率更低，整体上患者的体验性更好。因此，拮抗剂方案凭借其治疗周期短、安全性高以、药物使用少，更为经济高效的特点，已被广大临床医生及患者所接受。拮抗剂方案在治疗效果和患者体验的情况下更具优势。 2.在正常反应人群使用拮抗剂方案进行促排卵时，您认为有哪些需要特别注意的方面？ 在正常反应人群中使用拮抗剂方案促排卵时，有几个关键方面需要特别注意，以确保治疗的安全性和有效性。 1、每个患者的卵巢反应不同，因此促性腺激素（Gn）的剂量应根据患者的反应进行个体化调整，以确保足够的卵泡发育而没有卵巢过度刺激的发生。研究表明，获得15个左右的卵子时，活产率最高。因此，在治疗中应力求达到这一目标，既要避免促性腺激素使用不足导致卵泡发育不良，也就是医源性低反应，也要防止过度使用引发卵巢过度刺激并发症。 2、在使用拮抗剂时在正常反应人群拮抗剂方案使用时，既要避免过度抑制LH，导致卵泡发育受阻，也要避免抑制不充分，导致LH峰提前出现，从而影响治疗结局。 3.在正常反应人群拮抗剂方案中，如何平衡LH的适度抑制与促排卵的效果？ 促排卵过程中由于多个卵泡的同时发育可能会出现内源性LH峰的出现。这种内源性LH峰可能会引发卵泡过早黄素化，影响卵母细胞质量和子宫内膜容受性，最终可能导致临床妊娠率下降和流产率增高。GnRH拮抗剂的应用正是为了抑制这种内源性LH峰的出现，避免在卵泡尚未完全成熟时发生提前排卵。然而，在拮抗剂方案中，拮抗剂的添加时机至关重要。过早添加拮抗剂可能会过度抑制LH，从而影响卵泡发育和黄体功能；而过晚添加则可能未能有效阻止内源性LH峰的出现。因此，精准把握拮抗剂的添加时机，是确保试管婴儿治疗成功的关键。促排卵过程中，我们会根据患者的个体化反应，通过监测雌激素水平、卵泡发育情况等，来调整拮抗剂的使用时机，确保LH抑制在适度范围内，从而保持促排卵效果与内源性LH峰抑制之间的关系的平衡。通常拮抗剂方案分灵活方案及固定方案，在促排卵的第5至第7天开始加入拮抗剂，也可以灵活根据卵泡的发育情况和LH水平灵活调整，在卵泡达到14毫米左右或LH水平接近10 IU/L时进行拮抗剂的添加。 4.在使用拮抗剂方案选择拮抗剂时，您会考虑哪些方面？ 选择拮抗剂药物种类时，可能会考虑拮抗剂的安全性、药效、半衰期、患者对药物的反应性等，根据不同患者差异进行综合选择。目前我们常用的拮抗剂有两种，一个是西曲瑞克，一个是加尼瑞克。两者相比，加尼瑞克可能作用效果更好。首先，加尼瑞克作用效果更快，生物利用度更高，抑制效果也更为平稳。当然西曲瑞克也有其优点，作用时间可能更长。因此具体药物的选择及临床应用应考虑患者依从性及医务人员的经验等方面进行综合选择。 专家简介 谭季春 教授 中国医科大学附属盛京医院医学博士、遗传学博士后，主任医师，教授，博士生导师。现任中国医科大学附属盛京医院生殖医学中心主任 、辽宁省生殖障碍疾病与生育力重塑重点实验室主任。国际率先开展经血源间充质干细胞治疗生殖功能障碍性疾病，长期致力于难治性不孕症、卵巢及子宫内膜功能障碍疾病发病及治疗、辅助生殖技术及干细胞重塑生育力的临床与基础研究。 累计主持及参与国家级及省部级课题20项，作为第一/通讯作者发表论文100余篇，其中SCI论文58篇，授权发明专利6项。获得2022年中华医学科技奖、省市科技进步奖6项，省市自然科学学术成果奖2项，参编教材11部。 学术任职： 国家辅助生殖技术与人类精子库评审专家 辽宁省医学会生殖医学分会主任委员 辽宁省中西医结合学会生殖医学专业委员会主任委员 中国医师协会医学遗传医师分会委员会常务委员 中国医师协会生殖医学分会中西医结合学组副组长及临床循证研究学组委员 中华医学会生殖医学分会临床学组委员 中华预防医学会生育力保护分会副主任委员 中国中西医结合学会生殖医学专业委员会副主任委员 中国妇幼健康研究会生殖免疫学专业委员会副主任委员 中国医疗保健国际交流促进会生殖医学分会常务委员 中国医疗保健国际交流促进会妇产医学分会第三届委员会常务委员 中国妇幼保健协会辅助生殖技术监测与评估专业委员会常务委员 中国妇幼保健协会生育保健分会常委 中华预防医学会生殖健康分会不孕不育防治专业学组委员 《中国实用妇科与产科杂志》《山东大学学报》《Human Reproduction update》中文版及《Human Reproduction》中文特刊等编委

亚太地区首届生育力保存大会（APCFP 2024）于近日在香港圆满落幕，汇聚了全球生殖医学领域顶尖专家，共同探讨生育力保存的前沿技术与未来趋势。大会聚焦癌症患者、遗传疾病患者及延迟生育人群的生育力保存需求，通过专题演讲、技术展示、实操培训等形式，全面覆盖从基础研究到临床应用的各个维度。专家们深入交流，旨在提升生殖辅助技术水平，推动生育力保存领域发展，为更多患者提供科学与人文并重的解决方案。 会议期间，我们有幸邀请到了大会主席、香港中文大学妇产科学系副教授钟佩桦医生，与大家分享了本次大会的精彩内容，并探讨了生育力保存的认证现状、止血生物胶Floseal与电凝术对卵巢功能的影响以及超声阴道下手动真空抽吸术在早期流产治疗中的优势，为生殖医学领域带来前沿洞见。 1、本次大会作为首届亚太地区生育力保存的学术大会，备受国际生殖医生关注。请您介绍一下本次大会有哪些精彩内容？ 感谢您对本次首届亚太地区生育力保存大会（APCFP 2024）的详细介绍。这次大会确实备受国际生殖医生的关注，汇聚了来自亚太地区乃至全球的顶尖专家，为生育力保存领域带来了一次难得的学术交流盛会。 我总结几点这次大会的亮点： 1.聚焦生育力保存的多个热点议题：从癌症患者、遗传疾病患者到延迟生育人群，全面解决他们的生育力保存需求。 2.邀请了中国、亚太乃至全球顶尖的生殖医学专家：包括各大学和医学会的主委、主席等权威人士，带来最新的学术进展。 3.设置了IVF实验室技术操作培训：旨在与同行们探讨如何提高生殖辅助技术的水平，这对提升整个领域水准非常重要。 4.全面涵盖生育力保存的各个维度：从基础研究到临床实践，涵盖癌症学、遗传学、生殖内分泌等多个学科，为参会者带来全方位的学术盛宴。 我相信通过这次大会，生育力保存领域的专家们一定能够就最新进展展开深入的交流与探讨，共同推动这一领域的不断进步，造福更多备受生育困扰的患者。 2.专科医生及大众对生育力保存的认证现状如何？作为生殖医生，有哪些有意义的事情可以做？ 作为辅助生育技术中心副所长，我一直致力于保存生殖能力相关的研究。我在这领域上亦发表过多篇国际性文献。 生育力保存认知和服务提供的现状： 1.研究显示，许多医生没有主动向患者提及生育力保存的选择，主要原因包括时间紧迫、预后不明朗等。这意味着需要进一步提高医生的意识和病人教育。 2.公众对生育力保存的认知仍然有限，特别是华人群体，但整体支持度较高，需要加强推广和宣传。 3.专门的生育力保存中心： 医生普遍认为应该设立专门的生育力保存中心，作为公共服务来提供。这有助于整合资源，提升服务水平。 4.教育和培训： 医学生对生育力保存知识和技能的掌握有限，需要在教育和培训层面加强。通过学术会议等方式提升医生和公众的认识，这是非常好的做法。 作为生殖医学专家，我觉得可以在以下几个方面着手： 1.倡导建立专门的生育力保存中心，争取政府和公共医疗系统的支持。 2.积极参与医生和公众的教育培训，提高对生育力保存重要性的认知。 3.优化转介机制，简化患者获取生育力保存服务的流程。 4.探索经济资助方案，降低患者的经济负担。 5.持续开展相关的临床研究，为政策决策提供依据。 3.为什么相比双极电凝术，使用止血生物胶（Floseal）对受影响卵巢的原始滤泡计数（FSH）增加幅度较大？请谈一谈在您的研究中，比较双极电凝和止血剂的方法对患者术后卵巢功能影响的结果。 非常感谢您提出这个很有意义的问题。我们的研究探讨了在卵巢内膜异位囊肿切除术中，使用止血剂与双极电凝对患者术后卵巢功能的影响。 研究结果表明： 採用双极电凝技术进行手术，由于会导致较大范围的卵巢组织损伤，因此对患者术后卵巢功能恢复造成一定不利影响。 而使用止血剂作为手术辅助措施，则能最大限度减少卵巢组织的损伤，有利于患者术后卵巢功能的恢复。我们的数据显示， 止血生物胶剂（Floseal）介入组受影响卵巢在术后3个月原始滤泡计数（AFC）的增加（+2.36±0.37）显著高于电凝对照组（+1.08±0.36）（P=0.013）。原始滤泡计数（AFC）明显增加这种差异在止血生物胶剂（Floseal） 组术后1年时仍然存在（P=0.024）。子宫内膜异位症本身就会降低周围卵巢组织的滤泡密度。而使用止血剂能在最大程度上减少手术对剩馀卵巢组织的额外损伤，从而有利于患者术后卵巢功能的恢复。 总的来说，我们的研究表明，在进行卵巢内膜异位囊肿切除术时，使用止血剂可以更好地保护患者的卵巢功能，相比之下双极电凝术可能会对卵巢造成更大的损伤。这为临床手术方案的选择提供了有价值的参考依据。 4.对比传统刮宫术，超声阴道下手动真空抽吸术对治疗早期流产患者的优势有哪些？ 使用超声波引导式手动真空抽吸术（USG-MVA）相比传统电动真空吸引术（EVA）治疗早期流产，具有以下几方面优势： 降低子宫内膜粘连（IUA）的发生率： 您的研究发现，USG-MVA组的IUA发生率为19%，明显低于EVA组的32%。这表明USG-MVA可以更好地保护子宫内膜基底层，降低子宫内膜粘连的风险。 避免全身麻醉： USG-MVA只需要局部麻醉，而不需要全身麻醉。这可以减少患者承担的麻醉风险，并缩短手术恢复时间。 避免使用电动抽吸仪器： USG-MVA使用手动真空抽吸注射器，无需依赖电动机器。这样可以减少机械损害子宫的风险。 有助于原因分析： USG-MVA可以在抽取流产组织的同时进行基因检测，这对于惯性流产患者诊断原因很有帮助。 总之，USG-MVA在降低子宫内膜损害、手术风险和恢复时间等方面，显示出较EVA更多的优点。这对于希望维护子宫健康，并寻找流产原因的早期流产患者来说，是一个更加理想的治疗选择。 专家简介 钟佩桦 医生 香港中文大学 钟佩桦医生毕业于香港中文大学，获得内外全科医学士学位，随后在沙田威尔斯亲王医院接受妇产科专业培训。2013年，钟医生成为香港妇产科学院及香港医学专科学院（妇产科）的院士。她对生殖医学抱有深厚兴趣，并于2016年初完成了生殖医学专业训练和2023年英国皇家妇产科医学院荣授院士。 目前，钟医生担任香港中文大学妇产科学系副教授、威尔斯亲王医院名誉副顾问医生、香港中文大学威尔斯亲王医院辅助生育技术中心副所长及植入前遗传学诊断中心副所长、香港中文大學醫院輔助生育技術中心主管及顧問醫生等职。她的临床研究涵盖生育力保存、生殖手术、子宫内膜异位症及多囊卵巢综合征等领域，已发表100多篇国际文献及5本书籍章节。作为首席及共同研究员，钟医生成功申请了多项内外部学术研究基金，包括2019年优配研究金、2017-2020年医疗卫生研究基金、2020年直接资助计划及2014、2018、2019年香港妇产科信托基金。 钟佩桦医生先后荣获2018年度香港医学专科学院「杰出青年奖」、2017-2018年度香港中文大学妇产科学系「英杰妇产科卓越奖及最佳教师」以及2020年度香港中文大学医学院「杰出老师奖」。同时担任香港妇产科学院委员会成员及专科委员会主席，以及香港生殖医学会主席。此外，钟医生还被委任为Asia Pacific Initiative on Reproduction（ASPIRE）的当地代表。 癌症治疗的显著进展提高了年轻患者的生存率，却可能对他们的生育能力造成不可逆的影响。钟医生致力于在患者接受可能损害生殖腺的治疗前，帮助他们保存生育能力。因此，她目前在威尔斯亲王医院主要专注于生育力保存的临床治疗和研究。

子宫内膜异常增生对女性生育力影响深远。子宫内膜的异常增生，不仅导致女性月经不调、不孕，还可能在特定条件下演化为子宫内膜癌。针对有生育需求的患者，药物治疗后应积极助孕，尤其是采用辅助生殖技术，如IVF，以提高妊娠率。 本期大咖访谈栏目，我们有幸邀请到了徐州市中心医院的曹义娟教授，曹教授分享了多种提升子宫内膜厚度和容受性的治疗方法，并详细探讨了子宫内膜增生症的药物治疗对IVF助孕患者的影响，以及针对有生育要求的患者的综合治疗和管理策略，为临床实践提供了宝贵指导。 1.请简单介绍子宫内膜异常增生对女性生育力的影响。 子宫内膜是覆盖于宫腔表面的一层上皮组织，正常情况下随着卵巢规律性排卵的激素变化而发生周期性的增殖、分泌和脱落，最终形成月经周期。当子宫内膜长期受雌激素刺激、缺少孕激素拮抗，子宫内膜细胞持续增殖，最终发生子宫内膜过度增生，导致女性月经不调、不孕。当多囊卵巢综合征、肥胖、糖尿病等高危因素持续存在，有生育要求的患者等待自然妊娠时，增生可能再次复发，延长患者不孕症时间。2014年WHO按病理分类，将子宫内膜增生分为：子宫内膜增生不伴不典型增生（EH）和子宫内膜不典型增生（AH）。EH会显著降低患者的生育力，建议逆转内膜后积极备孕；AH存在异型性细胞，是发展为子宫内膜癌的高危风险，对没有生育要求的患者，指南建议首选全子宫切除；而有生育要求的AH及早期子宫内膜癌患者即使经药物治疗达到完全缓解，治疗过程中反复宫腔探查，易伴发子宫内膜炎、盆腔结缔组织炎、宫腔粘连、薄型子宫内膜、宫颈管粘连等并发症，影响受精、胚胎着床，引起流产、异位妊娠等妊娠不良结局。 2.目前关于子宫内膜增生症药物治疗对IVF助孕患者妊娠结局的影响如何？ 近年来，越来越多的国内外专家意识到对非手术切除的子宫内膜增生患者进行长期、综合、个体化的管理对于预防疾病复发、避免恶性进展、保护生育力、改善患者生活质量具有重要意义。2017年《中国子宫内膜增生诊疗共识》建议对有生育要求的子宫内膜增生异常患者经孕激素治疗逆转内膜后应积极助孕。由于子宫内膜增生异常患者常合并排卵障碍、肥胖等内分泌异常因素，患者在内膜逆转等待自然妊娠时，内膜病变易复发。研究发现，子宫内膜不典型增生患者在ART助孕后临床妊娠率、活产率均高于自然妊娠。因此，2022年8月《中国内膜增生管理指南》提出，有生育要求的AH患者在内膜逆转后推荐选择辅助生殖技术助孕治疗。 子宫内膜增生药物治疗后患者妊娠结局的影响因素包括：妊娠年龄、内膜病变是否复发、排卵期子宫内膜厚度。由于子宫内膜增生症的患者多采用口服醋酸甲羟孕酮（MPA）治疗，该药可引起子宫内膜的组织学变化，包括腺体与基质的比率降低、腺体细胞数量减少、基质蜕膜化和有丝分裂减少，可能导致子宫内膜萎缩和变薄。在药物治疗结束后，子宫内膜组织功能恢复可能需要相当长的时间。研究发现，子宫内膜增生内膜逆转后进行IVF或ICSI助孕患者的子宫内膜较管性因素对照组薄，并且AH患者较EH患者的子宫内膜更薄。另外，不同病理类型的子宫内膜增生对IVF/ICSI助孕妊娠结局，包括临床妊娠率、生化流产率、早期流产率、晚期流产率、每周期活产率及新生儿出生体质量均无影响。 3.针对有生育要求的子宫内膜增生患者如何治疗和管理？ 首先，针对有生育计划的EH患者，建议首选LNG-IUS治疗，期间至少每6个月进行一次内膜活检；为缩短内膜转化治疗时间，可转入生殖科每3个月一次子宫内膜组织学评估或超声检查。若内膜转化成功，可采用复方短效口服避孕药调整月经周期3-6个月之后，开始自然妊娠或促排卵助孕。与自然受孕的妇女相比，辅助生育的活产率较高，可以防止复发。因此，对于有生育要求的子宫内膜增生症患者，在药物治疗前应尽量明确不孕病因，提前制定助孕方案，以便在治疗结束后立即开始助孕。备孕期间，每3月一次TVS监测内膜，至少每6月一次宫腔镜检查+内膜活检。若持续治疗12个月以上仍未转化者，应重新全面评估，谨慎选择是否继续保守性治疗。待患者完成生育后仍需要进行内膜活检或超声检查。内膜评估无异常者，推荐放置LNG-IUS长期随访观察；备孕期间或者产后发现病情复发甚至进展者，均须谨慎评估保守治疗的可行性和风险性，对不适宜或患者不愿意继续保守性治疗的应及时手术。 由于非典型子宫内膜增生的癌变率较高，需要根据患者的年龄、是否有生育要求及疗效等因素决定手术或者药物治疗。针对有生育要求的患者，应该在充分告知风险的前提下，尝试药物治疗，可以选择口服孕激素或者放置LNG-IUS；孕激素可选择甲羟孕酮、甲地孕酮。通常6个月即可看到治疗反应，12个月左右处于平台期。同时，可以采用二甲双胍来减轻体重、改善内分泌紊乱，增加治疗效果。治疗期间患者每3个月进行一次子宫内膜病理学评估，推荐采用宫腔镜+子宫内膜活检，连续2次内膜活检均阴性的患者被视为完全缓解或治愈，之后应尽快怀孕，必要时进行ART助孕。目前认为保留生育能力的子宫内膜增生症及早期内膜癌的患者治疗后进行IVF治疗不会增加复发的风险。患者完全缓解后进行IVF助孕的卵巢刺激方案包括：常规的短方案、拮抗剂方案、微刺激方案和高孕激素状态下促排卵（PPOS）方案等，具体还需要根据患者的年龄、卵巢反应性等因素选择。同时，促排卵治疗期间也可以联合使用芳香化酶抑制剂，以降低促排卵期间血清的雌激素水平。目前尚无对于不同促排卵方案的有效性及复发风险的报道。胚胎移植的策略可借鉴子宫内膜癌治疗后胚胎移植的经验，在控制性促排卵周期争取进行新鲜胚胎移植，以争取尽早妊娠。对需要行冷冻胚胎移植的患者最好采用自然周期进行内膜准备。合并子宫内膜异位症、子宫腺肌症患者推荐使用GnRH-a后小剂量雌激素人工周期方案。当连续2次内膜活检提示病情稳定或部分缓解者，视为孕激素治疗不敏感，可维持原方案或加用促性腺激素释放激素激动剂GnRH-a，继续治疗3-6月；如连续治疗超过12月未达完全缓解或治疗期间出现病情进展，视为治疗无效，不再继续保守治疗，建议转到妇科手术治疗。 4.请谈一谈，对薄型子宫内膜不孕女性移植前都有哪些治疗? 除胚胎质量外，子宫内膜厚度也是在胚胎植入过程中关键的一个环节。目前对薄型子宫内膜的诊断标准尚未统一，普遍观点认为排卵日或给予黄体支持当天患者的子宫内膜厚度＜７mm。当子宫内膜基底层受损严重时，子宫内膜细胞增殖能力下降，导致内膜过薄，同时伴随血流阻力升高，血管生成相关因子减少以及血管发育不良，最终薄型子宫内膜的容受性降低，影响妊娠率及活产率。因此，如何改善并提高子宫内膜厚度一直都是生殖医学领域的热点难点问题。常用于治疗薄型子宫内膜的方法：低剂量雌激素补充、抑制血小板聚集药物（阿司匹林）或血管扩张药物（西地那非）等。另外，临床上还使用粒细胞集落刺激因子、富血小板血浆、电刺激及针灸疗法、中医药以及干细胞移植等方法，均可以取得一定疗效，但目前尚无标准性治疗措施。近年来，生长激素（GH）逐渐被应用于治疗薄型子宫内膜。GH作为人体参与细胞生长代谢的重要激素，对生殖系统功能维持有重要作用。GH不仅可以改善卵巢反应性、提高卵子质量和胚胎质量，而且有利于增加薄型子宫内膜患者的子宫内膜厚度和体积，并改善内膜血流灌注。研究发现，生长激素无论宫腔灌注还是皮下注射均有利于提高子宫内膜容受性，最终提高胚胎着床率和临床妊娠率。 专家简介 曹义娟 教授 徐州市中心医院 医学博士 主任医师 硕士研究生导师 徐州市中心医院生殖医学中心主任 中国妇幼保健协会生育力保存专业委员会委员、江苏省医学会生殖医学分会委员、江苏省医师协会生殖医学专业委员会副主任委员、徐州市医师协会生殖医学专委会主任委员等多个学会任职 主要从事妇产科生殖内分泌，辅助生殖技术及妇科内窥镜手术等工作。主持及参与多项省级及市级科研课题，获科学技术奖及新技术引进奖，在核心期刊发表论文30余篇，SCI多篇。

新一代人源重组促卵泡激素δ（rFSH-δ）是辅助生殖领域的一项重要创新，不仅具有特殊药理特性，而且能够带来优化的临床结局。这些优势都可能在未来的临床应用中带来更多选择。 本期栏目我们有幸邀请到了郑州大学第一附属医院的胡琳莉教授及首都医科大学附属北京妇产医院王树玉教授，并就新一代rFSH-δ与其他rFSH产品相比有何不同、临床数据中体现出了哪些优势以及其在今后的临床应用中有何助益等话题进行了深入交流和探讨。通过胡教授的专业讲解及王教授的专家点评，相信我们将更好地理解rFSH-δ的特点和优势性及其在辅助生殖领域的应用。 1、何为新一代rFSH-δ？与其他rFSH产品相比有哪些不同？ 在I期临床试验中头对头地进行比较发现，rFSH-δ无论是静脉还是皮下给药，它的PK和PD数据、譬如曲线下面积、消除率都有显著的不同（rFSH-δ的清除率为0.31 L/h，而rFSH-α的清除率为0.44 L/h）。这一差异表明rFSH-δ在体内的保留时间更长，使得在相同剂量下能更有效地提高雌二醇和抑制素B的水平，从而更有效地促进卵泡的发育。 产生这种差异可能是由于rFSH-δ与其他rFSH合成蛋白的细胞系不同，以往rFSH是由中国仓鼠细胞系合成，而rFSH-δ是来源于人源细胞系（人胚胎视网膜细胞系PER.C6），人源细胞系里面所含的酶类跟天然人体内的种类更接近，因此人源细胞系来源的重组蛋白的活性更接近人体内源性的FSH。目前人类体内的唾液酸仅以Neu5Ac的形式存在，而非人源细胞系来源的产物还存在唾液酸Neu5Gc，这可能导致免疫系统将非人源性来源的某些物质成份识别为外来物质，从而加速体内清除。因此从这个角度说明人源细胞系来源的rFSH-δ可能在体内维持更长的半衰期，其生物利用度也可能较高。 综上所述，rFSH-δ在糖基化结构上更接近人类天然FSH，药物特性上展现了特性，能够为患者提供更多的治疗选择。 2.新一代人源rFSH-δ的临床数据中体现出具体优势有哪些？ 由于药效动力学（PD）研究显示，给予同等IU给药剂量时，与其他CHO来源的rFSH相比，人源rFSH-δ效力更高，半衰期更长、表观清除率更低，rFSH-δ募集到的卵泡数更多。所以rFSH-δ可能临床作用效力更高，为了便于大家更快熟悉它的特性，在药物开发期间就相应开发了一个剂量算法，为临床使用提供了提高获卵预测性的剂量建议。 这个剂量算法是根据患者的体重和AMH值，结合rFSH-δ的PK和PD特点，使用这个算法能够提高首个周期治疗促排就达到目标获卵范围（8-14个）。尤其是对卵巢低储备及卵巢高储备的人群，rFSH-δ结合剂量算法的使用可以增加达到目标获卵数的概率。 让更多患者在治疗中安全获得理想获卵数，能进一步提高促排卵治疗的有效性。新一代rFSH-δ的临床数据非常丰富，在全球多个国家和人群的III期临床RCT和真实世界研究中验证了疗效与安全性。如在由北医三院牵头的泛亚洲III期临床GRAPE研究(N=1,009)中，rFSH-δ结合剂量算法展现出了积极成果：虽然主要研究目标持续妊娠率无显著差异，但是患者活产率显著提高(rFSH-δ组活产率为31.3%，显著高于对照组活产率24.7%, P=0.023)，同时早发型卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生率显著降低（rFSH-δ组为5%，显著低于对照组9.6%，P=0.004）。这表明rFSH-δ的使用更安全有效。 除了治疗效果以外，此项临床研究中发现研究组中所需的rFSH-δ剂量显著低于对照组（rFSH-δ组为77.5+24.4μg，显著低于对照组109.9±32.9μg，P＜0.001），也就是说，新一代人源rFSH-δ能够以更低的剂量，达到有效性和安全性临床获益。 3.您认为新一代人源rFSH-δ与其他rFSH产品相比，在今后的临床应用中会带来哪些助益？ 基于刚刚我们的讨论，新一代人源rFSH-δ，不仅具有特殊药理特性，而且能够带来优化的临床结局。这些优势都可能在未来的临床应用中带来更多选择。 首先，rFSH-δ在提高治疗IVF/ICSI首个周期的治疗成功率方面具有一定的优势，因为首个周期治疗的患者，医生往往对患者进行评估后进行经验性给药，但是每个药物的特性并不完全相同，在后期治疗过程中再调整用药。 而rFSH-δ结合剂量算法是针对rFSH-δ的药物特性临床开发的可预测获卵给药算法，在泛亚洲临床试验中，使用rFSH-δ结合剂量算法，发现在不同人群中，不同年龄组、不同种族，不同卵巢反应性人群，rFSH-δ都展现出稳定的临床治疗效果，使得更多比例人群都可以得到目标获卵，为临床医生在进行个体化时提供了有效的一种选择。 其次， rFSH-δ在高反应患者的安全性管理方面的优越性也不容忽视。通过比较准确的起始剂量建议，rFSH-δ使用不仅使8-14个目标获卵数的比例增加，且有效减少了极端卵巢反应的发生风险。这一点在大规模多中心临床试验中得到了充分验证，显示出其在达到有效性的同时，还兼顾了安全性。 并且，rFSH-δ特殊的药理特性(半衰期长、清除率低），使得患者在治疗过程中可以使用更低的剂量即可达到理想的促排卵效果。综上所述，我相信新一代人源rFSH-δ和结合剂量算法，在未来的临床应用中，不仅能成为IVF/ICSI促排卵治疗的一个重要工具，还能在提高促排及妊娠结局、减少OHSS、提升患者体验等方面，带来更多的综合获益，也为临床医生提供更多的工具选择，推动辅助生殖技术进一步探索与实践。 专家点评 重组人促卵泡激素δ是首个人细胞系来源的重组人促卵泡激素。首先，有别于其它的重组人促卵泡激素，rFSH-δ具备α2,3和α2,6唾液酸修饰，更接近人体天然FSH的糖基化修饰，更符合人内源性FSH特性，更具备药代动力学优势，可以避免过快在体内清除。rFSH-δ的生物活性特点，使其在人体内具有更高效价，应用同样剂量IU给药， rFSH-δ组的FSH浓度和E2浓度更高，更有利于卵泡发育。同时，rFSH-δ使用个体化剂量公式（AMH和体重参数）及精准调控，制定目标获卵数为8-14个 ，减少过高或过低的极端卵巢反应的患者比例，实现有效性和安全性的平衡。 重组人促卵泡激素δ问世以来，在全球70余国家和地区的多种族多人群范围中，开展I-IV期研究，充分证实其有效性和安全性。中国人群进行了I期和III期研究，最瞩目的中国人群为主体的泛亚洲III期GRAPE研究，与对照组相比，主要研究终点的持续妊娠率非劣效，次要研究终点活产率升高，总Gn用量降低，OHSS发生风险显著降低。进一步证实其安全、有效。 人类辅助生殖技术始终将安全性放在首位，而人源rFSH-δ比较中国仓鼠细胞系合成rFSH，无疑为母婴提供更可靠的安全保障。预见未来，将会有更多基于人源细胞系的药物研究并入市，这将对辅助生殖技术的发展起到良好的推动作用。 专家简介 胡琳莉 教授 郑州大学第一附属医院 主任医师、教授、医学博士，博士生导师 郑州大学第一附属医院 生殖与遗传专科医院副院长 中华医学会生殖医学分会秘书 中华医学会生殖医学分会青年委员会副主任委员 中国妇幼保健协会辅助生殖技术检测与评估专业委员会常委 中国优生科学协会生殖医学与生殖伦理学分会青委会副主委 中国妇幼健康研究会生殖内分泌专业委员会委员 河南省医学会生殖医学分会副主任委员 河南省教育厅学术技术带头人、河南省卫生健康中青年学科带头人 斯坦福大学访问学者，主持国家自然科学基金2项、河南省科技厅项目2项，参与重大专项1项；获得河南省科技进步二等奖1项；发表SCI及核心国家级论文50余篇。《中华生殖与避孕》、《生殖医学杂志》等编委。 点评专家 王树玉 教授 首都医科大学附属北京妇产医院 主任医师，教授，博士生导师 首都医科大学附属北京妇产医院 生殖医学科 创始人及首席专家 北京市重点扶持学科带头人，享受国务院政府特殊津贴 中国医师协会生殖专业委员会 副主任委员 中国医疗保健国际交流促进会生殖专业委员会 副主任委员 中国优生科学协会常委及出生缺陷专业委员会 副主任委员 中国遗传学会 理事 北京生殖学会 副主任委员 中华生殖与避孕编委等学术任职

在辅助生殖技术中，外源性促卵泡激素（FSH）是控制性卵巢刺激（COS）的重要药物，用于诱导卵泡发育[1]。2024年，国内首个由人胚胎视网膜细胞系（PER.C6）表达的重组人促卵泡激素δ（rFSH-δ）获得批准。在此之前，COS周期促排卵常用促卵泡激素α（rFSH-α）和促卵泡激素β（rFSH-β），二者均由中国仓鼠卵巢细胞系（CHO）表达[2]。已有研究表明，在FSH异构体中，较少的唾液酸异构体具有较短的血浆半衰期和较高的清除率[3]，生物活性通常降低[4]。相比于仅有α-2,3唾液酸修饰的rFSH-α，rFSH-δ同时含有α-2,3和α-2,6唾液酸修饰，与人体内FSH蛋白特性更接近（图1）[5,6]。该项研究对PER.C6表达的FE 999049（rFSH-δ）和CHO表达的rFSH-α的药代动力学和药效学特性进行了深入研究，为临床制定科学用药方案提供了依据。 CHO细胞系表达的rFSH唾液酸残基位置（A)和垂体分泌的FSH唾液酸残基位置（B）6 01研究解读 蔡贺 副主任医师 西北妇女儿童医院 西北妇女儿童医院生殖中心副主任，副主任医师，博士研究生。陕西省医师协会妇产科分会第二届委员，陕西省中西医结合学会生殖医学专业委员会副主任委员，陕西省中西医结合学会生殖医学专业青年委员会主任委员。《生殖医学杂志》编委。主要从事生殖中心超促排卵方案和临床质控工作，负责和参与多项临床研究。在Fertility & Sterility及BJOG等国际刊物发表SCI论著10余篇。负责2021年度“生殖医学中青年医生研究项目”一项；2022年陕西省科技厅社会发展领域研究一项。 01研究设计 一项随机对照研究，分别对纳入的50例和49例健康女性进行单次静脉/皮下、重复皮下给药研究，以评估rFSH-δ 和rFSH-α 药代动力学和药效学差异。 02结果 单次给药和重复给药最终均有48例患者完成治疗。 1.药代动力学分析 （1）单次静脉及皮下给药：静脉和皮下给药后，rFSH-δ的血清FSH浓度均高于rFSH-α（图2），且半衰期长（表1）。静脉给药后，rFSH-δ的清除率低于rFSH-α。（表1）。 图2.单次给药rFSH-δ或rFSH-α后健康女性血清FSH平均浓度的时间进程。在交叉设计中每个女性接受单次静脉给药（225 IU），然后单次皮下注射（450 IU）给药。插图显示了以线性对数表示的静脉给药时间过程。为了增加可读性，省略误差线 表1.比较健康女性单次静脉及皮下给药后的药代动力学参数 （2）重复皮下给药：重复给药后rFSH-δ的血清FSH浓度高于rFSH-α（图3），AUC、半衰期和峰浓度分别为rFSH-α的1.7倍、1.4和1.6倍，表观清除率显著低于rFSH-α（表2）。 图3.重复给药rFSH-δ或rFSH-α后健康女性血清FSH平均浓度的时间进程。皮下给药（225 IU/天），连续7天。第1～7天为给药阶段数值 表2.比较健康女性重复皮下给药后的药代动力学参数 2.药效学特性分析 在卵巢反应方面， rFSH-δ组获卵数、血清抑制素B和雌二醇浓度均高于rFSH-α组（图4和5）。其中，rFSH-δ组抑制素B和雌二醇的AUC和Cmax显著高于rFSH-α，均在1.6倍以上（表3）。 图4.重复皮下给药rFSH-δ或rFSH-α（225 IU/天）连续7天后，健康女性不同大小卵泡的数量（中位数） 图5.重复皮下给药rFSH-δ或rFSH-α（225 IU/天）连续7天后，健康女性血清中抑制素B（A）和雌二醇（B）平均浓度的时间变化趋势。第1～7天的浓度为给药阶段数值 表3.比较健康女性重复皮下给药后的药效学特性参数 03结论 等剂量的rFSH-δ和rFSH-α在药代动力学和药效学特性方面存在显著差异，rFSH-δ的药代动力学参数血清FSH浓度更高、清除率更低、半衰期更长，药学血参数抑制素B和雌二醇浓度更高。鉴于rFSH-δ和rFSH-α氨基酸序列相同，rFSH-δ或是由于唾液酸修饰程度高，表现出清除率降低和半衰期延长，增加了其在体内的暴露量和生物活性，促进卵泡生长效果更为显著。 02研究分析与点评 师娟子 教授 西北妇女儿童医院 博士，主任医师，二级教授；西安交通大学医学部博士生导师，西安医学院硕士生导师；西北妇女儿童医院生殖中心及转化中心主任，陕西省妇科疾病临床医学研究中心主任，中华医学会生殖医学分会常委，男科学组副组长，中华医学会妇产科分会内分泌学组委员；陕西省医学会生殖分会主委。 专家点评 本研究首次直接比较了人胚胎视网膜细胞系（PER.C6）来源的重组促卵泡激素（rFSH-δ）与仓鼠卵巢细胞系（CHO）来源的rFSH-α在健康女性体内的药代动力学和药效学特性。主要发现包括： 药代动力学方面： rFSH-δ在药物暴露量（AUC）、达峰时间（Tmax）和半衰期（T½）等参数上，相较于rFSH-α表现出显著优势。这些差异可能源于rFSH-δ较高的唾液酸化水平，导致其清除率降低、循环半衰期增加。 药效学特性方面： rFSH-δ与rFSH-α在促进血清抑制素B和雌二醇水平方面表现出相似的时间变化特征，但rFSH-δ在治疗过程中始终保持更高的激素水平。 本研究的亮点和局限性 研究亮点包括提供了人源与非人源rFSH在人体内表现的直接比较，为理解新药的药代动力学和药效学特性提供了基础。然而，研究周期较短，仅仅观察了7天的重复给药，但IVF治疗中常规的刺激周期约为9～10天，因此研究周期略短于临床实践，可能影响其结果的普遍适用性。 临床研究意义 该项研究的发现有助于深入了解rFSH-δ的特性，为临床使用和剂量优化提供重要依据，进一步推动在辅助生殖技术中rFSH的药物应用及剂量优化。 参考文献-专家点评 [1] SHAO F, JIANG Y, DING S, et al. Pharmacokinetics and Safety of Follitropin Delta in Gonadotropin Down-Regulated Healthy Chinese Women [J]. Clin Drug Investig, 2023, 43(1): 37-44. [2] DIAS J A, ULLOA-AGUIRRE A. New Human Follitropin Preparations: How Glycan Structural Differences May Affect Biochemical and Biological Function and Clinical Effect [J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2021, 12: 636038. [3] YANEZ J A, REMSBERG C M, SAYRE C L, et al. Flip-flop pharmacokinetics--delivering a reversal of disposition: challenges and opportunities during drug development [J]. Ther Deliv, 2011, 2(5): 643-72. 参考文献-正文 [1]. ROSE T H, ROSHAMMAR D, ERICHSEN L, et al. Population Pharmacokinetic Modelling of FE 999049, a Recombinant Human Follicle-Stimulating Hormone, in Healthy Women After Single Ascending Doses [J]. Drugs R D, 2016, 16(2): 173-80. [2]. OLSSON H, SANDSTROM R, GRUNDEMAR L. Different pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of recombinant follicle-stimulating hormone (rFSH) derived from a human cell line compared with rFSH from a non-human cell line [J]. J Clin Pharmacol, 2014, 54(11): 1299-307. [3]. ORVIETO R, VENETIS C A, FATEMI H M, et al. Optimising Follicular Development, Pituitary Suppression, Triggering and Luteal Phase Support During Assisted Reproductive Technology: A Delphi Consensus [J]. Front Endocrinol (Lausanne), 2021, 12: 675670. [4]. ZAMBRANO E, ZARINAN T, OLIVARES A, et al. Receptor binding activity and in vitro biological activity of the human FSH charge isoforms as disclosed by heterologous and homologous assay systems: implications for the structure-function relationship of the FSH variants [J]. Endocrine, 1999, 10(2): 113-21. [5]. BOSCH E, NYBOE ANDERSEN A, BARRI P, et al. Follicular and endocrine dose responses according to anti-Mullerian hormone levels in IVF patients treated with a novel human recombinant FSH (FE 999049) [J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2015, 83(6): 902-12. [6]. Dias JA, Ulloa-Aguirre A. New Human Follitropin Preparations: How Glycan Structural Differences May Affect Biochemical and Biological Function and Clinical Effect. Front Endocrinol (Lausanne). 2021 Mar 19;12:636038. END

2024年7月7-10日，第40届欧洲人类生殖与胚胎学学会（ESHRE）年会在荷兰阿姆斯特丹顺利召开。作为生殖医学领域规模最大、最具影响力的年度国际学术会议之一，ESHRE2024汇聚了全球生殖医学领域专家学者的目光。 在这次备受瞩目的学术交流大会上，南方医科大学南方医院生殖中心陈士岭教授课题组的2021级学术型妇产科学硕士研究生赖云慧，以其出色的研究成果在大会上进行了精彩的口头汇报，向全球同行展示了其在卵巢衰老机制研究领域的深入探索。她的研究题目为《Deletion of Interleukin-17A protects against ovarian ageing via activating Wnt/β-catenin signalling》，主要聚焦于卵巢衰老的机制，为该领域带来了全新的思路与视角。 01研究背景 女性生育能力随年龄增长而下降，而炎症是衰老的一个关键标志。IL17A是T辅助17细胞中最早发现的细胞因子，在慢性自身免疫性疾病和衰老过程中主要作为促炎细胞因子和启动子。然而，Il-17a在生殖领域的作用鲜有报道，其在卵巢功能调控和卵巢衰老过程中的具体作用仍存在许多未知之处。 02研究方法 研究团队从南方医科大学南方医院生殖中心收集了51例年龄≥35岁的高龄女性患者和37例年龄＜35岁的对照组女性患者，通过酶联免疫吸附检测卵泡液中IL-17A表达水平，将IL-17A的表达水平与卵巢储备相关的临床指标、实验室相关指标进行相关性分析并且绘制散点图，以探讨IL-17A是否与卵巢功能减退相关。同时，构建了Il17a基因敲除小鼠，评估其动情周期、生育能力、卵巢储备功能、卵巢间质纤维化状态、卵母细胞纺锤体正常率以及衰老相关分泌表型和衰老相关蛋白。通过RNA测序技术，进一步探索了IL17A与卵巢衰老相关的分子机制。 03研究结果 高龄女性卵泡液中IL17A水平显著升高，其表达量与年龄、bFSH水平呈正相关关系，与AFC、AMH、获卵数和优胚数目存在负相关关系。敲除Il17a基因不仅增强了小鼠的生育能力和改善卵巢储备功能，还改善了炎症、衰老相关分泌表型（SASP）和卵巢纤维化状态。RNA-seq分析鉴定了705个差异表达基因，主要富集在Wnt10b信号通路中。进一步实验表明，IL-17A缺乏可能通过上调Wnt10b表达、促进β-catenin核转录和激活下游分子（c-Myc、Cyclin D1、c-jun），从而改善卵巢衰老的发生。 04研究意义 本研究揭示了IL17A在卵巢衰老中的作用，为改善卵巢衰老的治疗提供了新的潜在靶点。这一发现为未来开发针对卵巢衰老的治疗方案供了新的思路。 专家风采​ 陈士岭 教授 南方医科大学南方医院 南方医科大学南方医院妇产科生殖医学中心教授，主任医师、博士生导师和博后导师，从事生殖医学及妇产科学医教研工作30多年，在军内率先开展人类辅助生殖技术，擅长不孕症及人类辅助生殖技术的临床和基础研究，卵巢衰老、卵巢储备功能降低和早发性卵巢功能不全、闭经、多囊卵巢综合征等妇科生殖内分泌疾病的临床诊治和相关研究、卵泡发育和卵子发育的调控机制等研究。 主持和参加了20多项国家级和省部级等科研基金项目。已发表论文250余篇，其中SCI论文50多篇，曾获国家计生委科技进步三等奖、军队医疗成果二等奖和医院医疗成果一、二等奖等。具有多项国家级和省级学术兼职，主编和副主编学术专著2部，参编4部。为首届羊城好医生、岭南名医、广州市科普名师、南方医院名医。 赖云慧 医师 广州医科大学附属第三医院 硕士毕业于南方医科大学妇产科学专业，师从陈士岭教授，现于广州医科大学附属第三医院妇产科工作。曾以共同一作发表SCI在cell death disease杂志1篇。主要研究发现为卵巢衰老，早发性卵巢功能不全等疾病。

胚胎移植数量的选择是影响试管婴儿成功率的重要因素之一，同时，直接关系到母体健康和胎儿发育。多胎妊娠带来的风险不容忽视，包括早产、低体重儿出生、妊娠高血压综合征等，这些并发症不仅增加了孕产妇的健康风险，也影响了新生儿的长期健康。因此，平衡妊娠率与胚胎移植数的关系，尤其是对于高龄患者科学抉择最适宜的移植胚胎数至关重要。​ 本期栏目我们有幸邀请到了江西省妇幼保健院的伍琼芳教授，并就如何平衡妊娠率与胚胎移植数的关系、高龄患者如何抉择最宜移植胚胎数、IVF助孕患者子代安全性以及如何改善高龄且卵巢储备不佳患者的辅助生殖疗效等话题进行了深入交流和探讨。 1.胚胎移植个数关系到妊娠率和孕产妇健康，目前国内多个中心提倡单胚移植。如何平衡妊娠率与胚胎移植数的关系?目前主要针对哪些患者进行单胚移植? ESHRE将ART治疗成功的标准重新定义为获得无OHSS、单胎、足月的健康婴儿。减少移植胚胎数目是降低ART治疗多胎妊娠的最有效措施，选择性单胚胎移植（SET）已成为全球趋势。 对于如何平衡妊娠率与胚胎移植数的关系，如果是同类型的胚胎，移的多妊娠率肯定会有所增加，所以为了在降低移胚数的前提下，保证妊娠率稳定不变，就要选择种植率更高的胚胎（比如囊胚培养），以及内膜容受更好的人群进行单胚胎移植。 我中心22年8月开始推行了单囊胚移植，目前无论是新鲜周期还是解冻周期，单囊胚移植比例均达到70%，多胎率也下降到10%以下。最终临床妊娠率依然和往年持平，新鲜周期是65%，解冻周期是61%。由于累积活产率需要2年随访期，但通过新鲜和解冻每移植周期妊娠率没有下降，同时可移植胚胎数没有减少，可以判断累积活产率不会降低。所以我认为单囊胚移植是降低多胎率，同时满足每移植周期成功率和累积成功率稳定的最优策略。此外，最近的一个中国大型的多中心RCT显示（未发表），囊胚移植累积活产率为75%，而卵裂胚只有66%，这更让我们坚信单囊胚移植的价值。 对于哪些人群适合单囊胚移植，我中心主要是根据胚胎情况而不分人群，D3有3个可移植胚胎，我们都会进行囊胚培养，对于囊胚培养失败的高风险人群，比如高龄或者可移植胚胎数较少的人群，我们会增加第4天观察，如果胚胎发育欠佳，有较高的囊胚培养失败风险，为避免医患纠纷进行桑葚胚移植。 2.高龄患者可用胚胎数相对较少，优胚数少，为了获得成功妊娠，如何抉择最宜移植胚胎数? 高龄低储备的患者是大家最头痛的人群，对于这类人群，由于胚胎少不敢进行囊胚培养，只能移植卵裂胚，同时多数使用微刺激或PPOS方案后全胚冷冻，根据我们中心数据，相较于囊胚，卵裂胚的冷冻复苏过程对胚胎的损伤更大。 所以我中心目前的策略是35-38岁储备稍好（AFC:>3;AMH:>0.5）的人群，依然会尽可能应用早长方案进行鲜胚移植，如果有3个可移植胚胎，进行囊胚培养单囊胚移植，其它情况进行2D3移植。对于年龄>38岁或储备再差点的人群，也可以尝试拮抗剂方案新鲜2D3移植。而AFC只有1-2个人群我们一般也是用微刺激或PPOS方案，全胚冷冻后进行2D3移植。 3.IVF助孕患者中单胎妊娠和双胎妊娠出生子代安全性如何? 单胎妊娠和双胎妊娠出生子代的安全性存在显著差异。根据2020年发表在Fertil Steril的一篇包括60篇研究的荟萃分析显示，双胎妊娠先天性异常、早产、极早产、低出生体重、NICU住院、围产期死亡发生率显著增加，出生体重和孕周均较低，其中早产发生风险较单胎妊娠高8.3倍，低体重发生风险高10.3倍，NICU住院率高6.5倍，平均孕周减少3周，出生体重减少900g。此外，子代远期安全也受影响，双胎妊娠的心血管、呼吸、神经系统、内分泌系统、传染病、恶性肿瘤发病率均高于单胎。 4.高龄患者卵巢储备不好的，可通过何种途径改善疗效？ 高龄卵巢储备不好的是辅助生殖疗效最差的一类人群。因为年龄是影响卵巢储备、卵子质量,进而影响胚胎质量的关键因素，随着年龄的增加，胚胎非整倍体率也随之增大，这是生理规律，目前没有什么好的治疗方法可以使该类人群的疗效达到质的蜕变。 一方面我们有责任和义务加强宣教，提醒人们生育是有天花板的，要在适当的时间做适合的事，以免错失生育的机会；另一方面，高龄患者生育力在快速下降，我们要做的就是抓紧促排，多获得卵子和胚胎，才更有机会怀孕。我们需要根据不同人群和卵巢储备选择个性化的促排卵方案。 当然，我们可以在促排卵的过程中尝试使用一些药物或者方法进行辅助治疗。如在助孕前使用生长激素、DHEA、辅酶Q10、维生素E及一些改善卵巢功能的中成药等进行预处理，以期提高卵子的个数及质量。有临床研究证明GH可改善反复种植失败、薄型子宫内膜、冻胚移植患者的子宫内膜，生长激素在DOR/POR/高龄女性患者中可提高获卵数、优质胚胎率及临床妊娠率，降低Gn需求量和流产率。 专家简介 伍琼芳 教授 江西省妇幼保健院 教授 主任医师 博士生导师 江西省妇幼保健院生殖医学中心主任 国家辅助生殖技术管理评审专家库成员 江西省人类辅助生殖技术质量控制中心主任 中华医学会生殖医学分会常务委员 伦理学组副组长 江西省医学会生殖医学分会第一届第二届主任委员