在辅助生殖技术中,外源性促卵泡激素(FSH)是控制性卵巢刺激(COS)的重要药物,用于诱导卵泡发育[1]。2024年,国内首个由人胚胎视网膜细胞系(PER.C6)表达的重组人促卵泡激素δ(rFSH-δ)获得批准。在此之前,COS周期促排卵常用促卵泡激素α(rFSH-α)和促卵泡激素β(rFSH-β),二者均由中国仓鼠卵巢细胞系(CHO)表达[2]。已有研究表明,在FSH异构体中,较少的唾液酸异构体具有较短的血浆半衰期和较高的清除率[3],生物活性通常降低[4]。相比于仅有α-2,3唾液酸修饰的rFSH-α,rFSH-δ同时含有α-2,3和α-2,6唾液酸修饰,与人体内FSH蛋白特性更接近(图1)[5,6]。该项研究对PER.C6表达的FE 999049(rFSH-δ)和CHO表达的rFSH-α的药代动力学和药效学特性进行了深入研究,为临床制定科学用药方案提供了依据。
CHO细胞系表达的rFSH唾液酸残基位置(A)和垂体分泌的FSH唾液酸残基位置(B)6
01研究解读
蔡贺 副主任医师
西北妇女儿童医院
西北妇女儿童医院生殖中心副主任,副主任医师,博士研究生。陕西省医师协会妇产科分会第二届委员,陕西省中西医结合学会生殖医学专业委员会副主任委员,陕西省中西医结合学会生殖医学专业青年委员会主任委员。《生殖医学杂志》编委。主要从事生殖中心超促排卵方案和临床质控工作,负责和参与多项临床研究。在Fertility & Sterility及BJOG等国际刊物发表SCI论著10余篇。负责2021年度“生殖医学中青年医生研究项目”一项;2022年陕西省科技厅社会发展领域研究一项。
01研究设计
一项随机对照研究,分别对纳入的50例和49例健康女性进行单次静脉/皮下、重复皮下给药研究,以评估rFSH-δ 和rFSH-α 药代动力学和药效学差异。
02结果
单次给药和重复给药最终均有48例患者完成治疗。
1.药代动力学分析
(1)单次静脉及皮下给药:静脉和皮下给药后,rFSH-δ的血清FSH浓度均高于rFSH-α(图2),且半衰期长(表1)。静脉给药后,rFSH-δ的清除率低于rFSH-α。(表1)。
图2.单次给药rFSH-δ或rFSH-α后健康女性血清FSH平均浓度的时间进程。在交叉设计中每个女性接受单次静脉给药(225 IU),然后单次皮下注射(450 IU)给药。插图显示了以线性对数表示的静脉给药时间过程。为了增加可读性,省略误差线
表1.比较健康女性单次静脉及皮下给药后的药代动力学参数
(2)重复皮下给药:重复给药后rFSH-δ的血清FSH浓度高于rFSH-α(图3),AUC、半衰期和峰浓度分别为rFSH-α的1.7倍、1.4和1.6倍,表观清除率显著低于rFSH-α(表2)。
图3.重复给药rFSH-δ或rFSH-α后健康女性血清FSH平均浓度的时间进程。皮下给药(225 IU/天),连续7天。第1~7天为给药阶段数值
表2.比较健康女性重复皮下给药后的药代动力学参数
2.药效学特性分析
在卵巢反应方面, rFSH-δ组获卵数、血清抑制素B和雌二醇浓度均高于rFSH-α组(图4和5)。其中,rFSH-δ组抑制素B和雌二醇的AUC和Cmax显著高于rFSH-α,均在1.6倍以上(表3)。
图4.重复皮下给药rFSH-δ或rFSH-α(225 IU/天)连续7天后,健康女性不同大小卵泡的数量(中位数)
图5.重复皮下给药rFSH-δ或rFSH-α(225 IU/天)连续7天后,健康女性血清中抑制素B(A)和雌二醇(B)平均浓度的时间变化趋势。第1~7天的浓度为给药阶段数值
表3.比较健康女性重复皮下给药后的药效学特性参数
03结论
等剂量的rFSH-δ和rFSH-α在药代动力学和药效学特性方面存在显著差异,rFSH-δ的药代动力学参数血清FSH浓度更高、清除率更低、半衰期更长,药学血参数抑制素B和雌二醇浓度更高。鉴于rFSH-δ和rFSH-α氨基酸序列相同,rFSH-δ或是由于唾液酸修饰程度高,表现出清除率降低和半衰期延长,增加了其在体内的暴露量和生物活性,促进卵泡生长效果更为显著。
02研究分析与点评
师娟子 教授
西北妇女儿童医院
博士,主任医师,二级教授;西安交通大学医学部博士生导师,西安医学院硕士生导师;西北妇女儿童医院生殖中心及转化中心主任,陕西省妇科疾病临床医学研究中心主任,中华医学会生殖医学分会常委,男科学组副组长,中华医学会妇产科分会内分泌学组委员;陕西省医学会生殖分会主委。
专家点评
本研究首次直接比较了人胚胎视网膜细胞系(PER.C6)来源的重组促卵泡激素(rFSH-δ)与仓鼠卵巢细胞系(CHO)来源的rFSH-α在健康女性体内的药代动力学和药效学特性。主要发现包括:
药代动力学方面:
rFSH-δ在药物暴露量(AUC)、达峰时间(Tmax)和半衰期(T½)等参数上,相较于rFSH-α表现出显著优势。这些差异可能源于rFSH-δ较高的唾液酸化水平,导致其清除率降低、循环半衰期增加。
药效学特性方面:
rFSH-δ与rFSH-α在促进血清抑制素B和雌二醇水平方面表现出相似的时间变化特征,但rFSH-δ在治疗过程中始终保持更高的激素水平。
本研究的亮点和局限性
研究亮点包括提供了人源与非人源rFSH在人体内表现的直接比较,为理解新药的药代动力学和药效学特性提供了基础。然而,研究周期较短,仅仅观察了7天的重复给药,但IVF治疗中常规的刺激周期约为9~10天,因此研究周期略短于临床实践,可能影响其结果的普遍适用性。
临床研究意义
该项研究的发现有助于深入了解rFSH-δ的特性,为临床使用和剂量优化提供重要依据,进一步推动在辅助生殖技术中rFSH的药物应用及剂量优化。
参考文献-专家点评
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参考文献-正文
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END