全球首个权威指南推荐的“双染检测”，优化宫颈癌筛查分流策略

宫颈癌作为妇科最常见的恶性肿瘤之一，一直以来严重威胁着广大女性的健康。同时，宫颈癌也是目前唯一病因明确且能通过疫苗接种、早期发现和治疗而消除的癌症。因此，定期筛查、及早诊断对于宫颈癌的防治十分关键。近日，美国阴道镜和子宫颈病理学会（ASCCP）重磅发布了第一个创新的“持久指南”（Enduring Guideline）——《使用 p16/Ki67 双染检测来管理HPV检测阳性个体的推荐》（《Recommendations for Use of p16/Ki67 Dual Stain for Management of Individuals Testing Positive for Human Papillomavirus》）（以下简称“2024双染指南”）。该指南是由ASCCP联合全美其他19个协会制定，旨在将新的技术和方法、以及新的数据纳入到现有的指南框架，这也是全球首个推荐p16/Ki-67细胞学双染检测（罗氏诊断CINtec® PLUS）用于优化宫颈癌初筛结果异常后的分流及管理的权威指南。 ASCCP指南重磅更新推动双染检测加速应用 p16/Ki-67 细胞学双染检测是一种免疫细胞化学检测方法，用于同时定性检测宫颈细胞学制片中的p16和Ki-67蛋白。在正常细胞中，p16与Ki-67不会同时出现；当两者同时表达是细胞周期失调的一个明确指标，可提示与持续性HPV感染相关的细胞致癌性转化。p16/Ki-67免疫细胞学双染检测不依赖形态学，易于掌握。该检测与细胞学检测相比，能增加诊断宫颈高级别上皮内病变（CIN2+）的灵敏性，降低漏诊率，减少延误诊断的同时减少阴道镜转诊的数量，对于宫颈癌初筛异常后的分流及管理有重要的临床参考价值。p16/Ki-67免疫细胞学双染检测技术问世10多年来，在全球范围积累了大量的临床研究以及长期的随访数据，此次该技术被纳入2024双染指南也是基于其充分的循证医学证据。 2024双染指南关键要点 ASCCP此次发布的2024双染指南，明确了3个关键要点： 1. 该指南推荐仅限于FDA批准的p16/Ki-67双染细胞学检测（目前罗氏CINtec® PLUS是唯一FDA批准的双染细胞学检测），其他未经FDA批准的双染检测试剂性能可能不相似，不能假设指南推荐具有普遍性； 2. 这些推荐仅限于无症状的女性，有症状女性（比如异常阴道出血或异常子宫出血）参考其他指南推荐； 3. 指南无法对所有双染相关的应用场景进行推荐。 2024双染指南通过资源利用率模型，评价p16/Ki-67双染检测的效能基于凯撒人群（KPNC）的研究结果，2024双染指南建立了100,000人的筛查和3年随访的模型，比较了p16/Ki-67双染检测和细胞学在不同临床场景下的资源利用效能，包括：①阴道镜转诊数量；②门诊数量；③检测数量；④诊断发现CIN3+的时间（年）。 2024双染指南对p16/Ki-67双染检测法进行了如下五种情况的推荐：双染检测法可用于高危HPV（不分型）阳性患者的分流，并根据风险进行管理（推荐等级为A-II）；资源利用率模型显示：双染检测比细胞学减少了12%的阴道镜数量，同时减少了40%的CIN3+延误诊断时间。双染检测法可用于高危HPV部分分型（HPV 16型、18型以及其他12种亚型检测）初筛阳性人群的分流，并根据风险进行管理（推荐等级为A-II）；资源利用率模型显示：双染检测比细胞学减少了11%的阴道镜数量，同时减少了22%的CIN3+延误诊断时间。双染检测法还可以用于HPV和细胞学联合筛查中，对高危HPV（不分型）阳性或其他12种高危HPV亚型阳性，且细胞学结果为NILM、ASC-US或LSIL人群进行分流，并根据风险进行管理（推荐等级为A-II）；资源利用率模型显示：双染比细胞学，虽然增加了5.7%的检测数量，但减少了11%的阴道镜数量，同时减少了64%的CIN3+延误诊断时间。当筛查结果异常、阴道镜检查后或治疗后对患者进行随访时，也可以根据指南应用双染检测法（推荐等级为B-II）。当双染检测法得到的结果为“不满意”，则推荐重新采样（推荐等级为C-III）。持续创新罗氏诊断助力全球消除宫颈癌 ATHENA研究是美国本土最大型前瞻性多中心宫颈癌筛查临床试验，旨在优化宫颈癌初筛的策略，共纳入了46,887名女性，研究显示HPV单独初筛优于细胞学单独初筛以及和联合筛查效能相似。基于这个里程碑研究，美国食品药品监督管理局（FDA）于2014年批准罗氏的cobas HPV作为首个可用于HPV单独初筛的产品，紧随其后2015年ASCCP联合多个协会制定了过渡期指南，推荐HPV单独初筛用于宫颈癌筛查。目前全球越来越多的国家和地区都开始或计划采用HPV单独初筛的策略。 IMPACT研究是罗氏在美国启动的另一个前瞻性多中心临床研究，旨在改善宫颈癌初筛后的分流策略，共纳入了35,263名女性。研究显示，p16/Ki-67细胞学双染检测在HPV单独初筛阳性后的分流方面优于细胞学分流。2020年FDA批准罗氏诊断CINtec® PLUS作为首个p16/Ki-67细胞学双染检测，用于cobas HPV 阳性后的分流。此次ASCCP发布的全球首个双染指南，正是基于CINtec® PLUS在美国多个临床研究数据、以及FDA的批准而制定的临床推荐，有助于进一步优化宫颈癌筛查分流管理，让更多患者从中获益，为加速消除宫颈癌全球战略提供支持。