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【每周一课】NO.17 贺晶教授:妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南解读
2016-05-04
作者:王小芳 编辑整理
来源:中国妇产科网
浏览量:257

贺晶.jpg本期主题:妊娠期肝内胆汁淤积症诊疗指南解读

本期主讲:贺晶 教授

浙江大学附属妇产医院主任医师、教授、博士研究生导师。擅长产科妊娠合并症、并发症及难产的诊断和处理、产科重症、疑难病例、极重危病例的抢救工作。

  本期课程视频:

  本期课程摘要:

  妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是妊娠晚期出现以皮肤瘙痒和血胆汁酸增高为主的病变,可引起孕妇凝血功能异常,及不能预测的胎儿突然死亡。有明显的地域和种族差异,国内上海市、四川省发病率较高。今天由贺晶教授带领大家对其诊疗指南2015年第二版进行解读。

  一、高危因素  

  1. 年龄>35岁;

  2. 有慢性肝胆疾病,如丙型肝炎、非酒精性肝硬化、胆结石、胆囊炎、非酒精性胰腺炎;

  3. 家族中有ICP者;

  4. 前次妊娠为ICP,再次妊娠ICP复发率大约40-70%。

  二、临床表现

  1.瘙痒,为主要首发症状;初起为手掌、脚掌或脐周瘙痒,可逐渐加剧延及四肢、躯干、颜面部;瘙痒程度各有不同,夜间加重,严重者一起失眠;70%以上发生在妊娠晚期,平局你发病在孕30周,少数在孕中期出现瘙痒;瘙痒大多在分娩后24-48小时缓解,少数>1周;不存在原发皮损,因抓挠皮肤出现条状抓痕;皮肤活检无异常表现。

  2.黄疸,瘙痒发生后2-4周内部分患者可出现黄疸,多数为轻度;分娩后1-2周内消退。

  3.少数病例可有恶心、呕吐、食欲不振、腹痛、腹泻、轻微脂肪痢等非特异性表现。

  4.极少数孕妇体重下降。

  5.极少数维生素K相关凝血因子缺乏,可能增加产后出血。

  三、实验室检查

  1.胆汁酸系列是ICP最主要的实验室证据

  1) 胆汁酸是胆汁中胆烷酸总称,甘胆酸是初级胆酸与甘氨酸结合,妊娠妇女血中胆汁酸升高以甘胆酸为主,各地标准不一;

  2) 综述今年文献对胆汁酸系列比较一致的评价是:胆汁酸用于评估ICP严重程度;ROCG指南认为肝功能和/或胆汁酸升高就足以支持ICP;甘胆酸测定稳定性差。

  2.肝酶系列

  1) 丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶:正常或轻度升高,波动在正常值2-10倍;变化与血清胆汁酸、胆红素变化不平行;分娩后10天转为正常,不遗留肝脏损害。

  2) α-谷胱甘肽转移酶:是评估肝细胞损伤快速而特异的指标;在ICP诊断中敏感性及特异性可能由于胆汁酸和肝酶。

  3) α-羟丁酸脱氢酶:研究提示其水平较正常妊娠有显著性升高;能否作为评估ICP严重程度的指标未见支持研究。

  3. 胆红素系列

  血清胆红素正常或轻度升高,平均30-40μmol/L,以直接胆红素为主。

  4.其他

  1) 肝炎标志物:单纯ICP者,病毒学系列检查阴性。

  2) 肝脏B超:无意义,强调不建议常规检查。

  3) 肝脏活检:为有创操作,且对ICP临床意义不大。

  4) ICP胎盘光镜及电镜检查:胎盘绒毛板及羊膜均有胆盐沉积;合体滋养细胞肿胀、增生、合体芽增多,血管合体膜减少,绒毛间质水肿、绒毛间隙狭窄、新生绒毛较多,有的绒毛内无血管生长,绒毛小叶间新绒毛互相粘连,使绒毛间腔更加狭窄;胎盘重量、容积及厚度与正常妊娠胎盘无差异。

  四、妊娠期筛查

  ICP在部分地区发病率较高,且临床无特征性表现,一旦疾病进展就已经对胎儿造成严重后果,所以在高发地区有筛查必要。

  筛查内容:产前检查常规询问有无瘙痒,有症状者即测定并跟踪血胆酸变化;发现黄疸、肝酶和胆红素升高者,即测定总胆汁酸;ICP高危因素者于28-30周测定血胆酸,测定结果正常者3-4周后重复。

  非高发地区:一般孕妇32-34周常规测定血胆酸,注重产检时相关症状的问诊。

  问诊流程:

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  五、 临床诊断

  以皮肤瘙痒为主要症状,程度轻重不等,无皮疹。

  诊断要点:总胆汁酸是诊断可靠指标,≥10μmol/L可诊断为ICP;胆汁酸水平正常,但有其他原因无法解释的肝功能异常。

  瘙痒和肝功能异常在产后恢复正常。

  六、疾病严重程度判断

  一致观点为血清总胆汁酸水平与疾病成俗最为相关,有报道总胆汁酸每升高1μmol/L,围产儿不良结局发生率增加1-2%。

  而发病孕周、瘙痒程度和时间、胆酸水平、肝酶、胆红素水平,均不能作为独立因素预测围产儿结局。

  七、 治疗

  1. 目标:缓解瘙痒症状,降低血胆酸水平,改善肝功能,延长孕周,改善妊娠结局。

  2. 孕妇生化指标监测:总胆汁酸和丙氨酸转氨酶,至少每周复查一次直至分娩,对程度特别严重的缩短检测间隔。

  3. 胎儿宫内状况监测

  1) 胎动:评估胎儿宫内转台最简便、客观、及时的方法;

  2) NST:在ICP的研究结果不一致。推荐孕32周后,每周一次,重度者每周2次;注意NST具有局限性;产程初期OCT对围产儿预后不良有良好预测价值;

  3) 脐动脉血流分析:对预测围产儿预后可能有意义;

  4) B超生物物理评分:临床难于做出确切判断时选用,为瞬间指标,敏感性、特异性有限。

  4. 处理

  1) 一般处理:低脂饮食;适当休息,增加胎盘血流量,计数胎心、胎动;重视其他不良产科因素治疗,如子痫前期、妊娠期糖尿病;

  2) 熊脱氧胆酸(ursodeoxycholic acid ,UDCA)

  现有RCT及RCOG2011年指南均支持为一线药物。

  剂量:建议15mg/kg/d,分三次口服,如常规剂量疗效不佳,无副反应时,加大剂量1.5-2g/d。胎儿安全性:羊水和气血蓄积量很低;对胚胎和畜生幼仔无直接损害;妊娠早期仅个别报道,中晚期安全性良好。

  3) S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine, SAMe)

  疗效评价:没有良好循证证据证明其确切疗效(Ⅰ/A),Meta分析显示该药可以降低剖宫产率,延长孕周,建议作为ICP临床二线用药或联合治疗(Ⅳ/C)。

  剂量:静脉滴注,每日1g,疗程12-14天;口服500mg,BID;重症推荐使用静脉滴注,剂量加倍。

  胎儿安全性:未发现SAMe对围产儿毒副作用。

  4) 降胆酸联合治疗

  相关研究报道样本量小或组合复杂,目前尚无经典联合治疗方案。在重症、进展性、难治性ICP,可选用UDCA 250mgTID+SAMe 500mgBID静脉滴注。

  5) 辅助治疗

  护肝:用于肝酶升高而其他指标无异常者,需在降胆酸的基础上使用,不宜同时应用多种护肝药物。

  血浆置换:不列入常规。

  维生素K:产前使用减少出血风险,口服10mg/d。

  八、产科处理

  ICP常发生无任何先兆胎心消失,选择最佳分娩方式和时机,获得良好结局是最终目的。提倡ICP产科处理概念“Active management”(主动处理),包括积极ICP管理,使用有效药物改善病情、延长孕周、37-38周引产,积极终止妊娠。

  1. 终止妊娠需考虑因素

  1) 孕周是ICP孕妇终止妊娠时必须考虑的主要指标

  根据RCOG2011年再版的ICP指南仍然认为无充分的证据证明孕37周前终止妊娠能改善ICP不良畏寒结局(Ⅱ/B),但可以肯定的是,足月后尽早终止妊娠可以避免继续待产可能出现的死胎风险;对于早期发病的重度ICP,期待治疗时间和终止妊娠时机有待商榷。

  2) 病情程度

  总胆汁酸>40μmol/L是预测围产结局不佳的良好指标,胎死宫内几乎都发生在重型,强调发现异常随时终止。

  3) 胎儿指标:无证据证明死胎与监护指标异常相关性(Ⅱ/B)

  总之,需结合孕周、病程、程度、治疗趋势、实力,遵循个体化评估原则。

  2. ICP终止妊娠的时机

  轻度:孕39周左右;

  重度:大于36周;

  重度无好转或加重者:孕34-37周;

  重度既往有ICP死胎史者:孕34-37周,视具体情况而定;

  重度ICP,伴先兆早产且保胎无效或可以胎儿宫内窘迫或伴有双胎、子痫前期者,视孕周权衡而定。

  3. 分娩方式

  1) 阴道分娩:

  指征:轻度ICP,<40周;肝酶正常或轻度升高,无黄疸;无其他产科剖宫产指征者。

  产程管理:制定产程计划,产程初期常规做OCT或CST检查,密切监测宫缩胎心,避免产程长,做好新生儿复苏准备,如存在胎儿窘迫状态,放宽剖宫产指征。

  2) 剖宫产

  指征:重型ICP,既往死胎、死产、新生儿窒息或死亡史,胎盘功能严重下降或高度怀疑胎儿窘迫,合并双胎或多胎、重度子线前期等,存在其他阴道分娩禁忌者。

  目前指南对于ICP的评估和治疗,还有一些方面需要更多的证据,同时产科医生也面临着延长孕周和胎儿宫内死亡风险的权衡,尤其是在早发和重度ICP的处理过程中,这两者的矛盾更加突出,但如果能够做到早期筛查、严密监测、及时处理、决策恰当,也可以尽可能地降低ICP围产风险,是母亲和胎儿获得更好的预后。

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