FDA批准的PARPi与贝伐单抗在卵巢癌一线治疗后维持疗法的适应症，NCCN指南不见得全盘照搬，而NCCN的建议也不见得都能在FDA批准的说明书中找到踪迹。欲知详情，年初更新的NCCN卵巢癌指南讨论部分，不会令你失望。
 
2021年1月12日，NCCN Guidelines Ovarian Cancer更新了。本次更新只涉及指南讨论部分，而且仅聚焦于上皮性卵巢癌。讨论部分上次更新是在2017年11月11日，本次更新的版本列为Version 2.2020 Ovarian Cancer ，即2020年第二版，并非标注为2021年新版本，笔者揣测，是因为指南并没有更多更新的内容。然而，笔者以为，上皮性卵巢癌讨论部分大动干戈，用详尽的文字，深入说明近几年关于这类卵巢癌诊疗令人关注的诸多问题。譬如，一线治疗后如何选择PARP抑制剂或贝伐单抗用于维持治疗。尽管这一话题，不论是国内还是国外，谈论者多如牛毛，文章也是汗牛充栋。NCCN指南的说法依然给人以启迪，应该算是2021年新观点吧。另外，更新的内容，以Ovarian Cancer, Version 2.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology为题，发表于2021年2月1日出版的J Natl Compr Canc Netw杂志上。亦为本文的主要参考文献。
 
当确定患者是否作为一线治疗后维持治疗的候选者，并在推荐的维持治疗方案中进行选择时，重要的是要考虑在支持维持治疗方案的试验中入组患者人群的入组标准和特征。以下部分描述选择维持治疗应该考虑的问题。
选择患者进行维持治疗
 
诊断和癌症类型
如表11所示，检验PARP抑制剂作为一线全身治疗后维持治疗的试验，入组的是新诊断、组织学确诊的卵巢、原发性腹膜或输卵管癌患者。在这种情况下，FDA对奥拉帕利、奥拉帕利加贝伐单抗和尼拉帕利的适应症，均适用于起源于这些原发部位的癌症（表13）。
 
尽管检测初次治疗后PARP抑制剂维持的试验中大多数患者为高级别浆液性组织学（95%-100%），但其中一些试验（SOLO-1、PAOLA-1、PRIMA）包括一小部分高级别子宫内膜样患者（2.3%-2.7%）和一小部分其他癌症类型患者（1.5%-2.3%；表11）。NCCN指南中关于维持方案的建议适用于高级别浆液性或2/3级子宫内膜样癌症类型的患者。目前尚不清楚这些维持疗法是否适合于较不常见的上皮性卵巢癌类型（癌肉瘤、透明细胞癌、粘液癌、1级子宫内膜样、低级别浆液）的患者。在这种情况下，FDA的PARP抑制剂适应症适用于所有“上皮性”癌（表13）。
 
病病分期
检测一线治疗后PARP抑制剂维持治疗的试验均要求患者为FIGO分期III-IV期，大多数患者是III期疾病（65%-83%；见表11）。最初诊断就为II期疾病的病例罕见，特别是在已经完成手术分期的患者中，因此几乎没有数据和未来也不大可能有涉及II期疾病完成初级治疗后使用PARP抑制剂作为维持是否合适问题的试验。因此，NCCN小组决定，对于完成一线化疗的患者，PARP抑制剂维持治疗方案（奥拉帕利、尼拉帕利、奥拉帕利加贝伐单抗）推荐用于III-IV期疾病，对于患有II期疾病的患者也可考虑，并指出II期病变的支持数据有限。这些维持治疗方案不推荐用于I期疾病患者（表14）。
 
FDA对奥拉帕利、奥拉帕利加贝伐单抗和尼拉帕利作为一线化疗后的维持治疗方案的适应症是针对“晚期”疾病的患者，但没有明确定义（表13）。
GOG-0218和ICON7治疗一线铂基化疗同时贝伐单抗，而后单药贝伐单抗维持方案，在NCCN指南中推荐作为III-IV期疾病的选择，NCCN小组建议这些可以考虑用于II期疾病的患者。不推荐用于I期疾病。II期的使用应考虑到GOG-0218只包括III-IV期，尽管ICON7包括高危I/II期患者，但亚分析表明，更晚起疾病患者从贝伐单抗中获益最大，而较早疾病患者的OS贝伐单抗没有明显影响。相对应的FDA批准的卡铂/紫杉醇/贝伐单抗，然后是单药贝伐单抗的适应症仅限于III-IV期疾病（表13）。
 
BRCA1/2突变状态
由于BRCA1/2突变状态对于选择针对初次治疗有反应的II-IV期疾病患者的维持治疗很重要，NCCN指南建议在检查和初次治疗过程中早期就筛查有无BRCA1和BRCA2突变。遗传风险评估和BRCA1/2检测应在评估肿瘤组织组织学确诊后立即开始。初次化疗不应因转诊遗传咨询而耽搁，因为手术和化疗开始之间的延迟与较差的结局有关，直到完成铂基一线化疗后才开始维持治疗，这需要（至少）18周时间。NCCN指南建议使用FDA批准的测试或在CLIA批准的设备进行其他经验证的测试进行BRCA检测。
 
同源重组缺陷
目前的共识是，在BRCA1或BRCA2中存在有害的胚系或体系突变会导致一定程度的同源重组缺陷，这在临床上与卵巢癌患者的治疗选择有关。然而，对于在BRCA1或BRCA2中没有有害或疑似有害突变的卵巢癌患者，已经提出了各种分子标记和指标来确定肿瘤是否在临床上与同源重组缺陷相关水平有关。在PAOLA-1、PRIMA和VELIA试验中，采用了不同的方法和阈值（cutoff）。由于在PRIMA中，被检验的研究方案改善了PFS（与对照相比较），即使是在同源重组“正常（proficient）”亚组中亦然，但在PAOLA-1或VELIA（表10）中并非如此，因此尚不清楚用于划定同源重组缺陷的检测方法和阈值是否应该用于指导一线治疗后维持治疗的选择。这是正在探讨的领域，因此，NCCN专家小组不准备推荐任何特定的方法以确定没有BRCA1/2突变卵巢癌患者的同源重组缺陷。
 
初次治疗
所有四项检测PARP抑制剂在初次治疗后维持疗法的试验都包括接受初次PDS（初次肿瘤细胞减灭术）和辅助化疗的患者，以及接受NACT（新辅助化疗）与IDS（中间型肿瘤细胞减灭术）和辅助化疗的患者（表11）。对于报告的有关所接受的初次手术类型的数据（SOLO-1、PAOLA-1、VELIA）的试验，一半以上的患者接受初次PDS，其余的大多数患者有NACT和IDS，很少没有接受任何初次手术（7%；表11）。在这三项试验中，超过一半人群手术后无肉眼残留疾病（表11）。在SOLO-1和PAOLA-1中，亚组分析表明，无论初次手术类型（PDS抑或IDS）和初次手术后无论肉眼残留疾病存在与否，PARP抑制剂的维持都有显著的PFS获益。对VELIA的亚组分析表明，无论初次手术类型（PDS抑或IDS）如何，PFS都受益于维拉帕利。
 
与其他3项试验相比，PRIMA试验要求III期患者在初次手术后有不可切除的病变或可见的残留病变，并且可能包括更多的IDS患者（相对于PDS），如此一来，更小比例的人群是接受了没有肉眼病变的手术。对于PRIMA，未明确报告有关接受初次手术和手术后残留病变程度的数据。PRIMA报告不包括基于手术类型或手术后残留病变的亚组分析，但确实表明与尼拉帕利维持疗法相关的PFS获益是对那些先前做和不做NACT患者都有显著性。
 
在SOLO-1、PAOLA-1和PRIMA中，大多数患者至少接受6个周期的铂基化疗作为初次治疗的一部分（表11）。在SOLO-1和PAOLA-1中允许静脉方案和IP/静脉方案。在NCCN指南中，所有推荐用于II-IV期高级别浆液性或子宫内膜样疾病患者新辅助/辅助初次化疗的静脉和IP/静脉方案包括6个周期的铂基联合化疗（见表3和“系统治疗原则，初次系统治疗方案”，OV-C4的10，可在NCCN.org获得）。
 
SOLO-1、PAOLA-1和PRIMA要求患者在开始维持治疗之前达到CR或PR，大多数患者在初次全身治疗后达到完全反应，尽管CR和PR的定义各不相同（表11）。在SOLO-1和PRIMA中的亚组分析表明，无论一线全身治疗后的反应深度（CR抑或PR）如何，PFS从单剂PARP抑制剂维持中获益都是显著的。VELIA并不要求患者初次化疗后有达到CR或PR，作为接受维拉帕利维持治疗的标准，也没有报告整个人群的反应率。
 
NCCN建议贝伐单抗和PARP抑制剂维持治疗，适用于在减瘤手术和化疗后达到CR（无疾病证据）或PR的患者，包括采用PDS而后辅助化疗治疗的患者，以及NACT、IDS和辅助化疗的患者（见OV-2和OV-5[可在NCCN.org获得]）。对于在初次治疗中病变进展或稳定的患者，不推荐使用维持治疗；这些患者应该使用复发治疗方案，如OV-7所示（可在NCCN.org获得）。