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专家简介

2022年5月，刊发了您和徐国良院士团队合作的最新研究成果，破解了卵子起源的糖尿病遗传之谜。请问这一重大突破对认识和防控成人慢病以及我国出生缺陷防控有什么重大意义？

我们和徐国良院士团队合作共同发表在2022年《Nature》上面的最新研究成果，将慢病也就是代谢性疾病的代表性疾病——糖尿病的防控，从成人阶段一直前提到生殖细胞的阶段。女性孕前患有糖尿病疾病会影响卵母细胞的质量，卵母细胞在高糖环境下会发生表观遗传的变化，造成了从生殖细胞直接遗传到子代的代间遗传机制。虽然它影响的是卵母细胞，但雄原核的去甲基化完全依赖卵母细胞，由于卵母细胞去甲基化酶的降低导致雄原核去甲基化不足，最终导致糖代谢中葡萄糖激酶的功能不足，在成年后造成糖尿病。我们将机制进行了详细的解析，目的是让大家意识到糖尿病的防控需要从备孕开始，否则卵母细胞受到高糖环境的影响可能会导致下一代患病。所以，预防关口要前移到配子阶段，这也符合我们曾经提出的“配子源性发育的成人代谢性疾病”相关理论。个体的身体健康会影响子代健康，如吸毒、吸烟等，会明显影响卵细胞或精子质量，增加子代成年后患慢性疾病的风险。对自己的健康不负责，不仅是对自己的“犯罪”，也是对下一代的“犯罪”。这个机制的研究是一个里程碑，是我们第一次证实卵母细胞的表观遗传学改变，也就是雄原核去甲基化的不足会造成成人糖尿病，更重要的是将慢病的预防提前到了孕前，在妇产科的孕前门诊开始进行防控，将糖尿病控制稳定后再妊娠，是预防成人慢病的一个非常重要的措施。

出生缺陷一直是我国面临的一个非常重要的问题，在2022年国家还制定了2023年“生育健康及妇女儿童健康保障”重点专项，专项里有一个非常重要的部分就是出生缺陷的防控，并强调了出生缺陷三级预防的内容。

一级预防是孕前预防，指的是健康教育，维持个体健康、避免接触毒物药物、预防细菌和病毒感染等。2020年左右，中国开始开展了胚胎遗传学诊断工作，目前得到了很好的推广，这就是孕前筛查。孕前筛查包括对夫妇进行中国人群常见遗传病的基因筛查，如耳聋基因等，可以通过产前诊断或孕前诊断技术避免患病胎儿的出生。我们通过对5000余人进行筛查，发现了15种中国人群比较常见的隐性疾病，如希特林缺陷症、GJB2缺乏的遗传性耳聋、克拉伯病、雅克什综合症、阿尔法地中海贫血、威尔逊病、耳聋甲状腺肿综合征、PKU、眼皮肤白化病、先天性糖基化障碍、原发性肉碱缺乏症、CYP1B1突变的婴幼儿型青光眼、婴儿萎缩症、多囊肾和代谢综合征等，这些筛查都可以在孕前完成。

二级预防是产前预防，无创产前诊断技术可以检测孕妇血中游离的胎儿DNA，即NIPT技术。过去无创DNA主要针对21-三体综合征、18-三体综合征、16-三体综合征以及X、Y染色体进行筛查。2022年，除了上述检测项目还增加了基因检测，主要检测新发的基因突变。如果父母都是健康的，但胎儿发生没有形态学上改变且超声磁共振无法发现的基因突变，比如脑瘫，就会在未知情况下生出神经系统异常的小孩。我们在孕中期对孕妇采血进行的产前检查不仅可以检测胎儿染色体异常，还可以检测染色体的微缺失微重复，以及最多九十余种的新发基因突变，通过三合一检测结果，选择继续妊娠或是终止妊娠。在形态学方面，超声结合磁共振技术也突飞猛进，在一级二级预防方面取得的成绩非常可观。

三级预防针对已经出生的患有出生缺陷的孩子，在2022年也取得了很大的进展。首先是新生儿筛查方面，以往足跟血采集仅筛查4种疾病，PKU、甲状腺功能低下、肾上腺皮质增生症和六磷酸葡萄糖缺乏症。现在的检测远远不止这四种疾病，有些地方可以检测70余种甚至100余种疾病。此外，还包括使用代谢组学的方法筛查新生儿代谢病，如果在新生儿早期筛出疾病可以及时进行治疗。比如说甲状腺功能低下，补充甲状腺素后，就可以保证孩子的正常成长。此外，针对一些漏诊的轻微先天性心脏病，在婴儿出生后，可通过听诊法和指脉氧监测筛查出二级预防漏掉的先天心脏病并进行治疗。第三个技术是新生儿重症监护技术，一些新生儿出生就住进了NICU，甚至不知道病因。以往基因测序的结果一般需要一个多月，现在一些NICU可以在24个小时内提供基因报告并明确疾病，帮助医生了解病情并制定治疗方案。新生儿不同于成人，尽早治疗对预后的结局大不一样。所以NICU 24小时快速基因诊断技术也被较广泛应用，使更多新生儿得到了及时救治，这也是2022年重大进步。同时，高难度手术技术在广泛普及的同时也获得了很大程度的提高，比如目前中国排名第一的出生缺陷——先天性心脏病，发生率为万分之87.44左右，随着先天性心脏病手术救治能力越来越强，成年后留下的后遗症越来越少。

总之，目前从技术层面，一级预防的隐性基因筛查、PGT——胚胎遗传学诊断技术、NIPT及NIPT 2.0，都能更好的为孕产妇服务。影像学的进步更利于发现细小的出生缺陷，出生后对新生儿筛查、手术救治和NICU快速基因诊断技术等，对预防出生缺陷和减少成年后致残致畸率做了很大贡献。2012年，我国出生缺陷率为5.6%，至今未更新数据。我们做了约300多万的新生儿调查，发现我国妊娠28周至出生后7天的出生缺陷率约为2.18%，仍高于2018年美国统计妊娠28周到2岁的出生缺陷率（约2.03%）。出生缺陷的防控应该是我国的国策，还需要更多的新技术、新理念来防控出生缺陷的发生和出生缺陷胎儿的出生。

您从医数十年以来孜孜不倦、砥砺前行，坚守在妇幼健康第一线，为无数家庭带去希望。请您与大家分享下从医生涯中最难忘的一次经历。

作为一名一线医生，我在行医的过程中每天都有很多感人的事迹。我认为感人的事迹并不是来自于医生方，而是来自于患方，他们给了我们很多激励，他们渴望获得健康宝宝的渴求的眼光是激励我们不停探索和努力创新的根本。

以出生缺陷为主题，我想和大家分享曾经遇到的一个家庭。这个家庭有两兄弟，他们组成的两个家庭一共生育了5个男孩子，遗憾的是去世了4个，唯一生存的孩子没有智力，发育落后，哥哥跑遍了全国较为有名的医院都无法做出诊断，后来到我这里就诊。我们通过家系分析，发现他的爷爷辈、父母亲及兄弟俩本人都是正常的，最后通过对他进行基因检测和分析发现，这并非常见的常染色体遗传病，而是表观遗传病，而且是印记基因病。印记基因病具有亲源性特征，它的遗传规律和平时临床上所掌握的或书本上的介绍完全不同。我们分析了这个疾病，同时和已发表的文献进行了比对。当时关于这个疾病全世界仅有4例报道，且仅有诊断未涉及治疗。诊断明确后，我们立即开展了治疗。首先，对哥哥按照表观遗传的方法进行单细胞检测和诊断，并通过PGT技术让他于2019年获得了一个正常的女孩，这个女孩是全世界首例表观遗传通过第三代胚胎遗传学检查、表观遗传学检查诞生出来的孩子。

次年，弟弟也来就诊，我们采取同样的技术，让他获得了一个正常的男孩。对这个大家庭来说，儿女双全且健康，重要的是这两个孩子均不带有致病基因，意义非凡。其实，异常基因遗传自他的奶奶，由于表观遗传的特性，奶奶、儿子都没有发病，但是孙子开始发病。在临床上，这违背了孟德尔遗传定律，因此我印象非常深刻。我们整个团队也和这个家庭成了好朋友，并且大家都在特殊关照那个智力和发育异常的孩子。表观遗传通过胚胎遗传学的诊断技术让这个家庭出生了两个健康的孩子，这是世界首例。

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