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共识解读 | 郝桂敏教授:拮抗剂方案Gn剂量在促排卵方案中的调节
2022-07-20
作者:郝桂敏 教授
来源:医说生殖 公众号
浏览量:11758

随着辅助生殖技术的飞速发展,寻求高效与安全并重的促排卵方案是辅助生殖医生的不断追求。拮抗剂方案自 2014 年在我国开始应用,因其疗程简化、治疗用药量少、缩短治疗周期、安全有效的特点愈发受到国内各生殖中心的关注与青睐,在初期摸索阶段过后,当前临床重心已逐渐偏向于该方案的完善与优化。2022年02月,《辅助生殖领域拮抗剂方案标准化应用专家共识》见刊于《中华生殖与避孕杂志》,该共识对拮抗剂方案应用中的关键问题给出了建议,为临床医生拮抗剂方案的应用提供了指导。


医说生殖媒体平台作为生殖领域的权威学术媒体,推出《辅助生殖领域拮抗剂方案标准化应用专家共识》大咖解读系列,第七期“大咖解读”有幸邀请河北医科大学第二医院生殖医学中心的郝桂敏教授,介绍拮抗剂方案Gn剂量在促排卵方案中的应用。

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一、拮抗剂方案中Gn剂量在促排卵过程中的使用原则有哪些?


郝桂敏教授谈到,无论何种方案,在使用Gn时,我们首先要对患者进行判定,分为卵巢高反应人群、正常反应人群和低反应人群。根据患者AMH、AFC、年龄、体质量、体质量指数(body mass index,BMI)、既往卵巢反应确定Gn启动剂量。启动剂量过大容易引起卵巢过度刺激和后续的并发症,包括卵巢扭转、穿刺出血等。临床上常根据卵巢反应人群进行Gn启动剂量的评估,HOR人群建议100-150 U启动,NOR人群Gn启动剂量建议为150-225 U;DOR/POR人群建议225-300 U启动。Gn启动剂量过低可导致卵泡生长不佳,获卵数明显减少,周期取消率也显著升高。Gn启动剂量过大会导致OHSS风险增加,高水平雌二醇会影响子宫内膜容受性。准确的Gn启动剂量,不轻易调整Gn的剂量能够给患者带来较好的妊娠结局。


Gn使用过程中,可选择相对固定方案、递减方案、递增方案。相对固定方案即维持不轻易调整,意味着Gn启动剂量的准确性。增递减方案即增加Gn启动剂量以达到卵泡发育阈值,可有效改善特殊人群卵泡发育同步性。递减方案即是Gn在足量启动的情况下,逐步减少Gn剂量。相对固定方案容易把握,适合于年轻的医生的临床应用,在促排卵过程中,不轻易调整Gn的剂量能够给患者带来较好的妊娠结局。递增方案可能适用于卵巢高反应人群,避免开始阶段募集太多卵泡。从小剂量开始,用药第四五天返院评估,进行卵泡发育速度、卵泡大小、雌激素水平、FSH水平监测。如果卵巢反应差,卵泡生长速度慢,可以适当添加Gn剂量,每次增加37.5-75U,增幅不宜过大。递减方案模拟FSH释放的生理反应,在刺激开始时(高剂量)诱导多个卵泡生长,随卵泡数量增多,其剂量减少(低剂量),能够做到类似于正常的排卵周期。用药后监测如果发现卵泡过多,卵泡发育速度过快,可减剂量37.5-75U。现在临床常用普丽康笔,它基本的调节单位就是12.5-25U,更利于促排卵过程中的Gn剂量调节。

起始剂量的选择首先考虑卵巢的反应性,也需考虑体重以及既往卵巢对促排卵药物反应。如果前次Gn 100-150U时卵泡反应很好,那下次卵巢刺激时选择Gn应不高于这个剂量,如果前次Gn剂量用到225U时卵巢反应差,那么下次要超过原来剂量。起始剂量需参考体重情况,如果BMI较大尤其大于30,建议Gn起始剂量增加。使用过程中密切监测卵泡发育大小、发育速度、雌激素水平,辨别非预期的低反应、慢反应、高反应等。慢反应人群的定义为:①卵泡刺激的第6-8日没有直径>10 mm的卵泡;②卵泡刺激第6日雌二醇<180-200 ng/L;③卵泡发育缓慢,由直径增长1-2 mm/d减缓至3 d内增长<2 mm。如果出现卵泡慢反应,需积极调节Gn用量,同时判别慢反应原因是缺乏FSH还是缺乏LH,适时地添加需要的药物。

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二、拮抗剂方案中,促排卵递减方案时Gn剂量应如何调整?


郝教授提到,在拮抗剂方案中,常规使用递减方案或者是相对固定方案,即起始给出适当剂量,后续不再人为地增加或者减少,或者起始给出足够剂量,后期逐步减量。一般不使用递增方案,因为递增方案容易导致卵泡生长不一致。应用起始剂量后,在用药四五天后预约患者返院,监测卵泡大小以及雌激素水平。如果此时发现起始剂量稍多,需采取递减的方式。减少的剂量一般按照37.5-75U幅度开始递减,如果是使用药物笔,也可以选择调节剂量为12.5-25U。如果减量过快,可能会出现卵泡闭锁,或者雌激素下降过于明显。一旦出现如上状况,可考虑将剂量调回到原来的水平。如果剂量需反复调整,建议年轻医生尽量多请教上级医生,请有足够经验的老师参与剂量的调整。

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三、拮抗剂方案中,促排卵递增方案时Gn剂量应如何调整?


郝教授认为,在拮抗剂方案中,常规使用递减方案或者是相对固定方案。有时由于判断错误,在使用过程中发现起始药物剂量偏小,卵泡发育速度慢,雌激素水平低,或者出现慢反应,或者出现非预期的低反应,异常情况需要进行Gn加量,加量时可以采取逐渐增长的方式。此时需要建议患者进行激素测定,评估缺的是FSH还是LH,进一步精准添加合适的药物。如果用了Gn以后FSH基础值比较低,相比小于10U/L,建议增量至15U/L左右。评判LH是否足够仅仅参考血液学浓度结果不一定准确,因为有人认为LH可能1%的浓度就足够,但如果临床LH虽然不是特别低,但卵巢卵泡发育速度慢,也可以适当地增加LH浓度。添加贺美奇或者是国产HMG都可以,还可以选择添加重组的LH例如乐芮。增加剂量幅度根据具体情况处理,或者选择从小剂量进行递增,观察一两天后再抽血评估同时监测卵泡发育速度,决定是否进一步加量。

递增方案可能导致后期卵泡发育过多,雌激素水平过高,导致卵巢过度刺激,而且最后获卵质量也未必好,扳机时卵泡发育不同步,所以我们临床上尽量给出足够的Gn起始剂量。

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四、拮抗剂方案中,哪类人群需要添加LH,添加LH后有何临床获益?请您为临床生殖医生提一下建议。


郝教授谈到,研究发现拮抗剂方案并未出现LH过度抑制情况,部分特殊人群如先天性FSH/LH 缺乏及非先天性FSH/LH,添加 LH 可达到更优的获卵与临床结局。


其实在拮抗剂方案中,大部分患者不需要添加LH,研究发现拮抗剂方案并未出现LH过度抑制情况。部分特殊人群如先天性FSH/LH 缺乏及非先天性FSH/LH,添加 LH 可达到更优的获卵与临床结局。先天性的FSH和LH的缺乏可见于患有GnRH分泌或作用失败及Gn作用中断的患者;有LH/FSH基因多态性和LH受体/FSH受体基因多态性的患者;低促性腺激素腺功能低下(HH)患者。低促性腺激素闭经的人群的FSH和LH本身就特别低,也不会出现内源性LH峰,需要添加LH,或者使用含有LH制剂的Gn。有LH/FSH基因多态性和LH受体/FSH受体基因多态性的患者,对药物不敏感,可能是需要添加LH。后天性FSH/LH缺乏可见于高龄患者(年龄>35岁)、非预期前次周期获卵数≤3患者、卵巢功能储备下降患者(低反应人群)及慢反应人群,对于这类人群,添加LH也是受益的。此类人群中,建议在促排卵过程中及早地添加LH。那么我们在添加LH的过程中,由于LH半衰期很短,一般不会导致内源性的LH峰出现,也不会出现因为使用了LH而导致卵泡提前排卵。


对LH水平进行平稳调控需要关注其数值,但主要是根据患者情况及卵泡发育速度,决定是否添加LH及是否继续用药。卵泡的发育取决于LH水平变化的方向和速率,而非某一特定时间点的LH水平。在促排卵过程中,密切监测患者的LH水平,在适当的时机添加拮抗剂,保持对LH水平的平稳调控则尤为重要。

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