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POSEIDON标准与辅助生殖详解!
2022-04-02
来源:医说生殖 公众号
浏览量:7763

本文刊登于《中华生殖与避孕杂志》

2022, 42(1): 80-85.


摘要


卵巢低反应(poor ovarian response,POR)通常被认为是卵巢储备低下以及卵巢对外源性促性腺激素的反应较差。欧洲人类生殖与胚胎学学会(European Society of Human Reproduction and Embryology,ESHRE)2011年制定的Bologna标准对POR的诊断标准达成了首次共识,但该人群存在异质性,给其治疗带来了很多困难和疑惑。2016年提出的POSEIDON标准,可根据POR人群异质性特征进行分层,精确定义各层人群的临床特征和诊断标准,从而对POR各层人群进行精准治疗,改善其临床治疗结局。本文就最新的POSEIDON标准的提出背景、人群分层特点和对应治疗研究进展做一综述。


【关键词】卵巢低反应;POSEIDON;累积活产率;低预后;临床诊疗


基金项目:国家自然科学基金(31400970)

DOI:10.3760/cma.j.cn101441-20200707-00383


卵巢储备功能减退以及卵巢对外源性促性腺激素反应较差通常被认为是卵巢低反应(poor ovarian response,POR)[1],这类人群通常活产率较低,治疗终止率较高[2],是辅助生殖技术(assisted reproductive technology, ART)面临的一大挑战。如今对POR的病因仍认识有限,相应的治疗策略也未达到统一共识。针对POR人群具有异质性的特征[3-4],2011年欧洲人类生殖与胚胎学学会(European Society of Human Reproduction and Embryology,ESHRE)为POR的诊断制定了Bologna标准[5]。临床医生依靠患者年龄是否超过40岁、卵巢储备指标如窦卵泡数(antral follicle count, AFC)和卵巢反应性等来进行体外受精(in vitro fertilization,IVF)策略的临床决策,目的是确保达到活产所需的时间最短和并发症的风险最低[6]。但Bologna标准的年龄设置不够科学、卵巢生物标志物的标准仅为粗略的范围,并且无法区分POR和卵巢低储备人群,因此无法实现分类和精准治疗。近期提出的POSEIDON标准通过年龄(35岁作为分界线)、促排卵效果等影响因素对POR患者进行了新的定义,按不同特点对其进行了分层,并相应引进了“低预后”的概念以更好地在临床上管理这类患者[7-8]。本文就POSEIDON标准的提出背景、人群分层特点和在ART中的治疗研究进展做一综述。


一、POSEIDON标准的提出背景

卵巢刺激后的获卵数是ART的重要基础,因为它是妊娠可能性的独立预测因子[9-11]。常规促排卵获得10~15个卵子较为合理[9]。获卵数少可导致可利用胚胎数较少,影响妊娠成功率,IVF费用增加,可能需要重复治疗,增加患者身心和经济负担[12]。POR导致获卵数少,其病因复杂:对卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)反应差导致的卵泡数量减少[12]、肥胖[13]、遗传[3,14]、卵巢癌放化疗和卵巢手术[15-16]等因素改变了可募集卵泡对外源促性腺激素的反应等。以下这些指标以不同的组合方式被运用于POR的诊断:年龄、AFC、基础血清FSH水平、抗苗勒管激素(anti-Müllerian,AMH)、先前的IVF周期结果、周期取消史、扳机日排卵前卵泡数及血雌激素水平、获卵数、优质胚胎数、每日和总促性腺激素用量[13],从而导致各机构报道的POR患病率在5.6%和35.1%之间显著波动[17]


ESHRE于2011年首次对POR的诊断标准达成了共识[4],提出了Bologna标准,低反应者应至少符合以下两项:①高龄(年龄≥40岁)或具备POR的任何危险因素;②前次POR(常规刺激获卵≤3个);③一个异常卵巢储备试验结果(如AFC<5~7,或AMH<0.5~1.1 μg/L)。Bologna标准虽然能够筛选出ART生殖结局较差的同类人群[18-20],但存在着一些缺陷。首先,该标准以年龄40岁作为分界线似乎不够准确,一项纳入了144 000个治疗周期的大规模的前瞻性试验显示活产率从35岁开始明显降低[21]。其次卵巢生物标志物AFC和AMH可以比较准确地判断卵巢的储备水平,但仅设定了粗略范围而非标准化的数值,易导致各中心间研究的差异[12],并且对于具有充足卵巢储备的患者,AFC和AMH无法预测对促性腺激素疗法意想不到的不良反应。更重要的是,Bologna标准没有对POR和卵巢低储备加于区分,比如卵巢储备低且先前发生POR的年轻女性、卵巢储备正常且具有2次POR发作的年轻女性、卵巢储备正常且先前POR发生的高龄女性。这些患者在Bologna标准里属于同一类别,但其临床治疗可能需要不同的策略,如果无法给临床医生提供相应的治疗意见,可能影响年轻的POR患者是否决定继续治疗[1]


因此,2016年POSEIDON专家组考虑到定量和定性参数后做出了改进,建议从POR的术语转变为低预后的概念,以更好地反映这群患者的临床特征、生殖潜能[22]和摸索各亚层人群的最佳治疗策略,决定把POR人群按预后分为4组。第1组:年龄<35岁,具有足够的卵巢储备(AFC≥5,AMH≥1.2 μg/L)和意料外的卵巢反应不良或欠佳的患者。第2组:年龄≥35岁,具有足够的卵巢储备(AFC≥5,AMH≥1.2 μg/L)和意料外的卵巢反应不良或欠佳的患者。第1、2组的患者均可进一步根据先前的标准卵巢刺激后获卵数分为:亚组a,<4个;亚组b,4~9个。这些患者在任何年龄段的活产率均低于与年龄相匹配的正常反应者[23]。第3组:年龄<35岁,卵巢储备指标较差(AFC<5,AMH<1.2 μg/L)的患者。第4组:年龄≥35岁,卵巢储备指标不良(AFC<5,AMH<1.2 μg/L)的患者[8]


本质上,“卵巢低反应”和“低预后”描述的是临床上需要关注的同一类患者群体,但POSEIDON小组首次提出的“低预后”似乎是更确切的术语,可以识别ART妊娠可能性降低的患者。POSEIDON标准的分层精确地描述了POR,为患者的个体化治疗提供了帮助,并达成了咨询目的。但自其引入以来,对POSEIDON人群的预后还没有进行过大量研究[24]


二、POSEIDON不同分层人群的特点

POSEIDON标准以年龄35岁为分界线,对POR的异质性人群进行了分层。因为年龄不仅是卵巢储备功能最重要的标志之一[9-10],也是影响卵巢反应性的最关键因素年龄>35岁的女性的正常受精、卵裂、优质胚胎、种植和妊娠的比率较年轻女性低[25],大多数是染色体异常,细胞质功能障碍和卵母细胞老化对妊娠结局(低种植率和高流产率)的不利影响导致的[26-27]。随着年龄的增长,生育力的下降涉及卵母细胞的数量和质量,而种植率和流产率与卵母细胞的质量有关,但不一定与卵巢储备有关[25]。大多数POR患者将经历重复的刺激周期,其中累积活产率(cumulative live birth rate,CLBR)是评估这类患者疗效的重要的指标[24,28],因此CLBR成为了POSEIDON标准的重要结局指标。CLBR的计算从患者第一次的卵巢刺激周期开始,包括后续鲜胚移植和/或冻融胚胎移植(frozen-thawed embryo transfer, FET)周期,以达到至少生产了一个活胎作为结局[18,24-32]。2015年的一篇综述推荐以2年(即使是FET周期也大概率使用完了所有冻胚)和5年(纳入1次取卵周期后的所有活产)为时间截点统计CLBR[28]。下面以年龄35岁为分界线,以CLBR为主要指标来探讨POSEIDON这4组分层人群的特点和预后。


1.年龄<35岁的POSEIDON第1组和第3组人群:POSEIDON第1组和第3组均为年龄<35岁的年轻女性,区别在第1组的卵巢储备好但反应性差,第3组卵巢储备差。根据POSEIDON标准分层,使用促性腺激素释放激素(gonadotrophin-releasing hormone,GnRH)激动剂或拮抗剂方案的回顾性队列研究分析得出:第3组的种植率和CLBR与第1组相似,但显著高于卵巢储备水平较高的老年女性患者(第2组)[25]。Levi-Setti等[33]的研究显示,POSEIDON第1组的种植率、临床妊娠率和出生率显著较高,其他POSEIDON组逐渐下降。此外,并非所有POR患者的妊娠前景都大大降低,POSEIDON第1组的CLBR接近正常反应者,与以前的许多研究结果相似[17,34-35]。Leijdekkers等[2]研究治疗后18个月内多个完整的IVF/卵胞质内单精子显微注射(intracytoplasmic sperm injection, ICSI)周期(包括所有后续的鲜胚移植和FET)在POSEIDON组中的CLBR。其中,年轻女性的CLBR最高,第1周期的卵巢反应对18个月的预后没有很大影响。这些年轻女性低反应性的病理生理机制还未被充分了解[36,但不太可能与卵母细胞质量下降有关[2]


2.年龄≥35岁的POSEIDON第2组和第4组人群:POSEIDON第2组和第4组均为≥35岁的女性。文献中已达成了广泛的共识,即35岁代表着年龄相关变化的开始,不仅卵母细胞数量而且其质量也发生了变化(随着女性年龄的增长,胚胎的整倍体率每年下降2.4%,囊胚的整倍体率从35岁之前的60%下降到40岁之后的30%,种植潜力随之下降[3]。这部分POR患者的CLBR较低,特别是对于卵巢储备低下的妇女[2]。POSEIDON第2组中的卵巢储备正常,所以获卵数以及可移植胚胎数目增加,但其年龄偏大又使得胚胎非整倍体率增加,因而种植率降低,流产率增加。尽管第2组患者的获卵数和胚胎数比第3组更多,她们的妊娠结局却较差[25]。随着生育延迟的增加,在某些中心,POSEIDON第4组的人数现在似乎有所增加,达到了POSEIDON总人口的50%以上[37]。第4组的POR患者因为兼具了年龄和卵巢低储备的危险因素,在多项研究中也被证实CLBR和获卵数在这4组中是最差的[24-25,33]


由此可见,符合POSEIDON标准的患者由于获卵数减少而限制了所产生的胚胎数,在ART中的预后较低。而高龄女性中这种状况会更严重,因为胚胎非整倍体性的风险随着年龄增长而增加[38],最终影响了每个起始周期的CLBR[22]。POSEIDON标准除了既往定义POR常用的获卵数,在临床患者管理的方面还考虑到了其他可能影响治疗结果的两种患者特征,即:①与年龄有关的胚胎/囊胚非整倍体率,这可能会大大改变具有相同获卵数的女性预后;②卵巢对外源促性腺激素的反应性[8]。这可能是由于医源性刺激不足,也可能是FSH受体,促黄体生成素(luteinizing hormone, LH)受体[34]或LH基因的遗传多态性导致的[3]


三、POSEIDON不同分层人群的治疗

在采用Bologna标准之前,对POR患者的临床治疗研究中采用了多种不同定义,例如2011年的一篇综述纳入了47项针对POR的随机研究,其中对POR存在41种不同的定义,同一定义最多被运用3次[4],其纳入人群的差异使得对治疗措施的效果评估具有挑战性[12]。POSEIDON标准出现后,可以帮助临床医生对POR患者进行详细分组,评估POSEIDON每一组患者的临床特点和治疗预后,以寻求针对其每一组患者的最佳卵巢刺激方案,并对POR患者进行精准治疗。


POR患者的临床治疗的重点在于卵巢刺激,以获得至少一个整倍体囊胚移植的机会[39]。对POR患者采用的常见治疗方案包括微刺激方案、GnRH拮抗剂方案和GnRH激动剂长方案。微刺激方案的缺点是周期取消率高,因为这种方法不能抑制早发LH峰,所以临床上经常使用GnRH类似物来协同治疗[40]。多项研究表明在POR患者中,GnRH拮抗剂方案和GnRH激动剂长方案的临床妊娠率之间没有显著差异[41-42],但是在促性腺激素的剂量和持续时间上,GnRH激动剂长方案高于GnRH拮抗剂方案[40]。目前很少有对POSEIDON不同分层人群的治疗策略进行前瞻性研究,对其临床治疗的建议主要基于先前被列入POR患者的治疗证据和现有的POSEIDON相关回顾性研究。因为POSEIDON第1、第2组和第3、第4组患者分别符合除年龄外相同的特征标准,临床治疗需要侧重的方向相同,所以下文将按此分类讨论其相应的治疗策略。


1. POSEIDON第1组和第2组的治疗策略:研究表明,POSEIDON第1组和第2组卵巢储备良好的POR患者中,如在第一个刺激周期有意想不到的POR患者,可能存在FSH受体和LH受体多态性或LHβ变异,升高重组人促卵泡激素(recombinant human follicle-stimulating hormone,rhFSH)会增加其卵母细胞的数量[34],而补充重组人促黄体生成素(recombinant human luteinizing hormone,rhLH)可显著提高其临床妊娠率[43]。因此建议这部分患者接下来的周期均接受GnRH拮抗剂的联合治疗,POSEIDON第1组人群如果处于卵泡发育停滞阶段(卵泡大小1~12 mm),应从卵巢刺激第1日开始每日添加75~150 U的rhLH,而第2组人群每日直接添加75~150 U的rhLH[39]。国内学者的研究表明,第2组患者的获卵数和可用胚胎较多但CLBR未达预期,因此针对该类患者应更注重于制定改善卵母细胞质量的策略以提高活产率而非获卵数[25],可将胚胎培养到囊胚阶段进行移植前遗传学检测[44]。改善卵母细胞质量的最佳卵巢刺激方案可能是另一种选择[39],但是当前还没有足够的证据支持这些患者使用辅酶Q10等补充剂可以改善卵泡的发育[45]


2. POSEIDON第3组和第4组的治疗策略:POSEIDON第3组和第4组的患者卵巢储备低,且第4组存在着随年龄增长而上升的非整倍体率[4]。与常规刺激相比,微刺激方案可作为这两组人群的促排卵方案之一。因为它虽然不能增加其获卵数和可用胚胎数[46-47],但可能也不会增加卵巢刺激引起的胚胎的非整倍体率[46,48],尤其是对第4组POSEIDON患者。另外,Haahr等[37]认为GnRH激动剂长方案尽管未显著增加成熟卵母细胞数,但取消率明显较低。因此微刺激和GnRH激动剂长方案应被视为POR的一线治疗,并应从刺激的第1日开始以最大剂量300 U rFSH和150 U rhLH进行刺激。


在某些获卵数低的病例中,需要考虑成本效益,尤其对40岁以上的女性,建议使用双重刺激进行卵母细胞或胚胎的积累。尽管在POSEIDON第4组年龄偏大的患者中,对卵母细胞捐赠的最初态度可能是负面的,但从科学的角度来看,活产的最佳机会是卵母细胞捐赠[39]。改善卵泡对FSH的反应性也可能是改善POSEIDON第3组和第4组“预期”不良反应者预后的关键[49]。有国内学者报道,POSEIDON第3组的窦卵泡对促性腺激素的反应性显著高于其他组,且有令人满意的CLBR结果,建议对第3组尝试更多的卵巢刺激方法[25]


四、POSEIDON人群新的治疗方案的探讨

除传统卵巢刺激方案外,2019年一篇回顾性研究比较了高孕激素状态下超促排卵(progestin-primed ovarian stimulation,PPOS)方案和GnRH拮抗剂方案在POR患者中的临床结局,研究显示PPOS组的MII卵母细胞数、受精率和优质胚胎率显著高于拮抗剂组,且随后FET周期的临床妊娠率和活产率显著高于拮抗剂组长方案[40]。PPOS方案与超短方案相比也具有一定的优势,它可以增加POR患者的获卵数[50],为POR患者获得更多高质量的卵母细胞用于随后的FET[40]。由此可见,PPOS方案相对于GnRH拮抗剂和超短方案,对改善POR患者的临床结局更具优势,这可能是由其特有的方案特征带来的。PPOS方案是在卵泡期使用高孕激素进行促排卵[51],能有效抑制排卵前LH峰[52],随后结合全胚冷冻策略进行后续胚胎移植[40,53-54]


除此之外,研究显示在多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)患者中PPOS组的受精率和每次移植的持续妊娠率显著高于短方案对照组[55]P<0.05),表明PPOS方案能够提高卵母细胞和胚胎的发育潜力;流行病学研究表明,与新鲜的IVF周期相比,FET周期的临床结果更好[56];PPOS方案使用的安宫黄体酮(medroxyprogesterone acetate, MPA)可以口服,有着简单方便、有效、便宜、灵活性高的特点[40]。由此可见,PPOS方案作为国内原创性的促排卵方案,是否能改善POSEIDON不同分组人群的CLBR,将在今后研究中值得深入探讨。根据POSEIDON分组人群的不同特质,研究其最佳的促排卵方案和临床治疗策略以实现精准治疗POR患者,将是POSEIDON标准的研究前景。


POSEIDON标准克服了POR人群的异质性特征,根据患者的年龄、卵巢储备和卵巢预期反应性进行了精确分层,为实现该人群的精准治疗提供了前提和可能性。目前对POSEIDON标准的随机对照试验很少,将来需要以CLBR为主要临床指标,和以达到根据ART计算器估算获得至少1个整倍体囊胚所需的成熟卵母细胞数量为次要指标,增加POSEIDON标准相关的随机对照试验来验证分层的建议和各层人群的最佳治疗方案。


作者:陈镝 谢雅婷 郭闻亚 匡延平

作者单位:上海交通大学医学院附属第九人民医院辅助生殖科,上海 200011

来源:中华生殖与避孕杂志 公众号

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