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PCOS患者妊娠期并发症、妊娠结局及子代健康情况如何?
2022-04-02
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本文刊登于《中华生殖与避孕杂志》

2022, 42(2): 188-191.

摘要


多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是最常见的一种妇科内分泌疾病,患病率高达6%~20%,常表现为高雄激素、稀发排卵或无排卵等。PCOS患者胰岛素抵抗、2型糖尿病、超重或肥胖、血脂异常、心血管疾病等风险增高。近年来关于PCOS患者诊断治疗等方面取得了显著进展,PCOS患者妊娠并发症及子代健康逐渐成为大家关注的重点。本文综述了近年来PCOS患者妊娠期并发症、妊娠结局及子代远期状况的研究进展,旨在为临床诊疗策略提供有意义的参考。


【关键词】 多囊卵巢综合征;妊娠;并发症;子代健康


基金项目:国家重点研发计划项目(2021YFC2700404、2018YFC1003202)

DOI:10.3760/cma.j.cn101441-20200702-00374


多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是育龄期女性最常见的妇科内分泌疾病,以月经失调、不孕、多毛、肥胖等为主要临床症状,严重影响患者的生命质量、生育及远期健康,临床表现呈现高度异质性,与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、血脂异常、代谢综合征、子宫内膜癌和糖尿病的长期风险增加有关。PCOS患者中经常发生月经不规律、排卵障碍、高雄激素血症和高胰岛素血症,其在妊娠期有更高的流产和妊娠期糖尿病等风险。由于其稀发排卵或无排卵的特性,使PCOS成为无排卵性不孕的最常见原因[1],该部分患者常常需要促排卵药物或辅助生殖技术(assisted reproductive technologies,ART)治疗。已知行ART治疗可增加孕妇不良围产期结局及其子代出生缺陷风险,且对儿童健康产生不利影响。但目前对PCOS与其子代出生缺陷的关联的研究甚少。本文综述了近年来PCOS患者妊娠期并发症、妊娠结局及对子代影响的研究进展,旨在为临床诊疗策略提供有意义的参考。

0PCOS患者妊娠期并发症

1.妊娠期高血压/子痫前期:妊娠期高血压疾病是导致围产期孕产妇死亡四大原因之一,严重威胁母婴健康。现有研究显示,PCOS的女性患妊娠期高血压综合征(pregnancy-induced hypertension, PIH)的风险增加了3~4倍,患妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus, GDM)的风险增加了3倍[2]。在对混杂因素[体质量指数(body mass index, BMI)、年龄、胎次]进行调整后,PCOS患者的PIH和GDM风险分别是无PCOS患者的1.5倍和2倍。IR、肥胖及高雄激素血症是导致PCOS患者妊娠期高血压疾病发病风险增高的主要因素。高胰岛素血症及IR可以加剧血管内皮损伤、干扰内皮依赖性血管舒张机制,导致血管肌壁肥大、血脂代谢紊乱;高水平的游离睾酮可能诱发交感神经和血管的高反应性,进而促进妊娠期高血压疾病的发生和进展。由于部分PCOS患者因排卵障碍接受促排卵、体外受精(in vitro fertilization, IVF)等助孕治疗,导致双胎甚至多胎妊娠的发生率相应增加,可能进一步增加妊娠期高血压疾病的发生风险。近期有研究显示,接受未成熟卵母细胞体外成熟培养(in vitro maturation,IVM)-胚胎移植(embryo transfer, ET)治疗的PCOS患者中A表型的患者妊娠期高血压疾病发生风险较高[3]


2. GDM:GDM是PCOS患者最常见的妊娠并发症之一,对母亲和胎儿有明显的影响。PCOS妇女患GDM的风险是非PCOS妇女的3倍,有高雄激素PCOS表型的妇女患GDM的风险明显增加。到目前为止,PCOS本身是否会增加GDM的风险尚无定论,近期一项丹麦前瞻性队列研究结果显示:PCOS可能不是GDM的独立危险因素[4]。有研究显示行IVF-ET助孕治疗获得妊娠的PCOS女性GDM发生风险增加,考虑IVF可能是其危险因素之一[5]。IR和高胰岛素血症是PCOS妇女的常见代谢性改变,常伴有低度慢性炎症[6],IR被认为是PCOS的内在因素,在其发病机制中起着重要作用。IR使PCOS患者血糖异常、2型糖尿病和心血管疾病的风险增加。PCOS患者妊娠后,原有的IR和葡萄糖耐受不良会加重,导致GDM风险增加。孕前高胰岛素血症和血糖异常也可能影响子宫内膜的容受性,使PCOS患者生育能力降低和妊娠失败的风险增加。有研究显示,空腹血糖升高和孕妇孕前BMI升高与妊娠期高血压、早产和大于胎龄儿(large for gestational age,LGA)风险增加有关[7]


二甲双胍能够增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用,增加胰岛素敏感性,从而改善糖代谢并且能够降低患者体质量,被广泛用于PCOS患者,有助于改善其高雄激素血症、月经状况及增加卵巢血供,恢复排卵,提高PCOS不孕患者的妊娠率,降低早期流产率[8],对提高IVF的成功率也有一定作用[9]。二甲双胍还能够增强血管内皮功能、改善脂质代谢及颈动脉内膜中层厚度,降低心血管疾病发病风险。目前对于PCOS患者妊娠期使用二甲双胍存在争议,虽然有研究支持二甲双胍在妊娠期使用可较好地控制血糖[10],降低流产率。目前没有足够的证据支持二甲双胍在妊娠期使用可以降低GDM和PE的发生风险。目前尚无使用二甲双胍致畸证据,但其安全性存在争议,有研究显示妊娠期使用二甲双胍可能导致胎儿头围增加[11],应向患者充分告知其使用风险。


3.多胎妊娠:由于PCOS患者少/无排卵的特性,常需要使用促排卵药物(克罗米芬、来曲唑等)以及IVF及其衍生技术治疗,对其多胎妊娠率产生一定影响[12]。多胎妊娠也与许多其他产科和新生儿并发症相关,PCOS多胎妊娠的发生率增高,其胎膜早破、早产、产后出血及胎儿发育异常等并发症也随之增加。早产是多胎妊娠最常见的并发症,双胎孕妇早产的风险是普通孕妇的6倍,分娩低体质量儿的风险是普通孕妇的10倍[13]。早产增加了婴儿死亡风险,造成包括长期神经功能障碍在内的健康问题。最近一项荟萃分析显示,PCOS患者与普通孕妇多胎妊娠率相似,考虑PCOS可能并不增加患者多胎妊娠风险,但对于已有多胎妊娠的PCOS孕妇,PCOS的状态可能会增加其早产和分娩低体质量儿的风险[14]


0PCOS患者子代出生结局

1.流产:PCOS患者的早期流产率较高。然而对于PCOS是否为早期流产的独立危险因素仍存在争议[15]。目前认为高胰岛素血症/IR、高雄激素水平、肥胖、黄体生成素(luteinizing hormone,LH)过度分泌是导致PCOS患者复发性流产(recurent spontaneous abortion,RSA)的关键因素。IR被认为是流产的独立危险因素。胰岛素可直接介导卵泡膜细胞产生相关生理效应增加卵泡膜细胞中雄烯二酮的分泌。还可以诱导分泌血浆纤溶酶原激活物抑制剂1,抑制纤溶酶的生成,从而促进胎盘血栓的形成,引起流产。长期高LH水平通过抑制卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)功能,使卵巢颗粒细胞黄素化,卵泡成熟过早,导致早期流产风险增加[16]。LH与胰岛素协同作用刺激雄激素产生。长期的高雄激素血症对卵巢微环境产生一定影响,使卵泡发育受阻,与早期滋养细胞浸润和胎盘形成的微观变化密切相关;并且能够影响子宫内膜发育,降低子宫内膜容受性,从而增加流产的风险,过量的雄激素还可以通过影响颗粒细胞功能和卵泡发育,导致肥胖和IR[17]


肥胖被认为是RSA的独立危险因素,其导致流产的机制目前尚不清楚。肥胖会引起不孕症,妊娠早期会导致自然流产和新生儿出生缺陷。代谢方面,肥胖妇女在妊娠初期增加了IR,孕前孕妇IR的增加以及随之而来的高胰岛素血症、慢性低度炎症和氧化应激似乎会导致早期胎盘和胎儿功能障碍[18]。据统计,50%~70%的PCOS患者合并肥胖,对于肥胖的PCOS妇女,减轻体质量有助于改善其稀发排卵、IR和高雄激素血症,降低流产风险[1]。调整生活方式是针对肥胖PCOS不孕患者的一线治疗方式,当部分患者未能通过调整生活方式获得满意的治疗效果后,使用二甲双胍及其他胰岛素增敏剂[如胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)类似物]成为该类患者较为合适的选择。


GLP-1类似物作为新型抗糖尿病药物,具有改善血糖及减轻患者体质量双重作用。鉴于降低肥胖PCOS患者体质量及提高胰岛素敏感性的重要性,有研究评估了此类肠道激素在该人群中的代谢及对生育的作用,结果表明,GLP-1可减轻PCOS肥胖患者体质量,改善月经周期并有可能改善高雄激素血症[19]。且有研究证实了其在增加胰岛素敏感性和改善其他代谢方面的作用[20]。为了进一步评估GLP-1与二甲双胍对肥胖PCOS患者治疗效果,Salamun等[21]一项随机对照研究显示:小剂量GLP-1类似物(利拉鲁肽)与二甲双胍联合应用的IVF妊娠率及累积妊娠率显著高于二甲双胍组。最近一项meta分析也显示对于肥胖的PCOS患者GLP-1和二甲双胍的联合应用对与PCOS相关的代谢和生殖障碍的作用优于单独使用一种药物[22]。为了评估该药物组合在患有PCOS的肥胖女性中的安全性以及生殖和代谢功效,需要开展大规模多中心的对照研究。


2.早产:早产是妊娠期的严重并发症,也是全世界各国家新生儿死亡的主要原因之一。关于PCOS患者胎儿早产的发生风险目前尚无定论。有研究显示,行IVF助孕治疗的排卵功能障碍的PCOS患者早产率增加,该现象未在可排卵的PCOS患者及因输卵管因素不孕患者中发现,排卵功能障碍可能对PCOS患者早产率产生不利影响[23]。Qin等[24]一项荟萃分析显示PCOS患者早产风险较对照组增高,新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit,NICU)入院风险较高,这与一项大型队列研究PCOS患者所生婴儿更容易早产结论相符[25]。但其风险的增加仅限于高雄激素性PCOS妇女,正常雄激素水平PCOS患者没有显示出明显的早产风险的增加。有研究显示孕前抗雄激素预处理可以降低早产的发生风险[26],提示高雄激素可能是早产的危险因素。其原因可能是雄激素通过增加宫颈部位胶原酶的活性,降解胶原纤维,促进宫颈成熟,导致早产风险增加。由于PCOS患者肥胖、GDM、妊娠期高血压疾病发生风险较高,亦对子代早产风险产生一定影响。


3.出生儿体质量:有研究提示,PCOS孕妇分娩低出生体质量儿、巨大儿或LGA的风险增加[27]。胎儿宫内生长受限与母亲患有2型糖尿病和心血管疾病有关,而巨大儿则与肥胖和葡萄糖耐受不良等有关。


胎儿在宫内生长状况对其长期发展和健康起着重要作用。出生后人体测量学可为子宫内环境以及后代现在和将来的健康状况提供参考。人体测量学是研究人类在系统发育和个体发育过程中所发生的体质变化的最基本方法,是评价儿童生长发育水平的最基本方式,具有无创、高灵敏度和低成本的优点。其主要包括骨骼测量和活体测量两部分。


近期一项队列研究显示PCOS患者子代和对照组之间在出生体质量、BMI和腹围方面没有差异(根据产妇年龄、BMI、胎次、吸烟、孕周和性别进行调整之后)[28]。尽管一些PCOS患者子代出生体质量似乎正常,但其可能存在潜在的生长受限和身体成分的改变,其机制尚不明确。PCOS妇女的宫内环境受母体肥胖、高胰岛素血症和雄激素过量的影响,可能会导致子代出生时脂肪含量增加,从而增加了以后患心血管疾病的风险[28]。最新证据表明许多产前暴露因素,包括胎儿子宫内生长受限、孕妇肥胖和孕妇糖尿病与新生儿脂肪量增加、肌肉量减少和骨密度降低有关,此影响会贯穿婴儿和儿童期,并持续到中年[29]。由于出生体质量并不能很好地揭示脂-瘦体质量比或其他身体成分的情况,因此它不是最佳的观测指标。这提示未来的研究不仅应监测胎儿宫内生长和胎儿循环情况,还应对其身体成分进行测量。


03PCOS子代健康状况

目前,对于PCOS子代远期健康状况尚不清楚。有研究证据表明,产前雄激素的暴露与子代发育异常的风险增加有关[30]。


目前认为PCOS患者后代中先天性畸形风险增加,造成此风险增加的可能原因包括孕妇糖尿病、肥胖和药物及ART的使用[31]。即使不需要进行ART治疗,低生育能力本身也与其子代出生缺陷倾向增加有关。PCOS患者肥胖和妊娠期糖尿病会增加心血管疾病、泌尿生殖系统疾病、肌肉骨骼系统疾病及后代发育异常的风险。此外,患有PCOS的妇女可能自身存在与子代畸形增加的有关疾病,从而导致子代出生缺陷风险增加。


美国一项病例对照研究显示,青春期前后PCOS患者子代与对照组相比,BMI、身体成分(骨骼、脂肪、肌肉)、卵巢体积、性类固醇激素和唾液胰岛素水平方面没有差异[32]。与非PCOS子代相比,PCOS患者子代内分泌和代谢紊乱、心理发育紊乱、呼吸道疾病(包括哮喘)、心血管疾病,肌肉骨骼和结缔组织疾病的风险增加[31]。PCOS患者子代发生孤独症谱系障碍(autistic spectrum disorder,ASD)、注意缺陷多动障碍 (attention deficit hyperactivity disorder,ADHD)和神经发育迟缓风险较高[30]。PCOS患者肥胖、IR和高胰岛素血症的状态可能会增加其患病率,并通过增加高雄激素血症或其他机制加剧神经发育障碍[33]。孕妇的PCOS状态会对子代健康产生负面影响。但是,有时很难确定其子代健康状况是否单独由母亲PCOS状况影响,研究结果受某些因素干扰,这些因素包括肥胖、妊娠前代谢状况、既往合并症、受孕方式、妊娠体质量增加、妊娠并发症以及产后营养和生活方式。因此,为了进一步了解及明确上述因素对PCOS患者子代健康状况的影响,需要采用多民族和多学科的方法进行前瞻性临床研究。



总结

综上所述,PCOS患者发生妊娠期并发症风险增加,但涉及具体机制仍不清楚。现有研究表明,与PCOS相关的特征,例如IR、高雄激素血症、肥胖、血脂异常和慢性低度炎症等可能在妊娠的最初阶段(即滋养细胞浸润和胎盘形成)中起着至关重要的作用,并且同样会对PCOS患者子代长期健康产生深远影响。


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