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子宫颈原位腺癌诊断与管理的中国专家共识(2021年版)
2021-12-16
标签:
子宫颈癌
  
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随着子宫颈癌、子宫颈病变的规范筛查与诊治,以及人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HPV)疫苗预防接种的宣教和启动,子宫颈鳞状细胞癌在子宫颈恶性肿瘤所占比例呈下降趋势,而子宫颈腺病变包括原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)的发病比率逐渐增加。资料表明,美国女性子宫颈AIS的发病率约为6.6/10万,以30~39岁年龄者居多,高达11.2/10万[1]。在欧洲地区,荷兰女性子宫颈AIS的发病率为1.99/10万[2]。我国女性子宫颈AIS的发病率呈逐渐上升态势,多见于30~40岁年龄者,近60%的患者同时伴有子宫颈鳞状上皮内病变[3]。子宫颈AIS局限于子宫颈管黏膜及黏膜腺体,是子宫颈腺癌(endocervical adenocarcinoma,ECA)的前驱病变,绝大多数子宫颈AIS与HPV感染密切相关。子宫颈AIS病灶隐匿,呈多灶性和跳跃性,活检取材相对困难,常规临床检查手段敏感度不高,容易出现漏诊及误诊;治疗方案也面临诸多的困难与挑战。为此,中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤专业委员会(学组)组织妇科肿瘤领域专家,参考国内外临床研究和相关指南,制定本共识,以期为子宫颈AIS的诊断与治疗提供合理化建议和参考。本共识推荐级别及代表意义见表1。



1  临床病理特点


子宫颈AIS常缺乏典型的临床表现,少数表现为异常阴道流血或排液;甚至缺乏特异性体征,仅少数患者表现为子宫颈浅表糜烂样改变。病灶通常邻近转化区,约1/3的病灶隐匿于子宫颈管内,尤甚者可深达30 mm;部分患者病灶呈跳跃性、多灶性,常规“三阶梯”检查不易早期发现,容易误诊或漏诊,个别情况下诊断性子宫颈锥切术后才得以确诊。世界卫生组织(WHO)妇科肿瘤分类将子宫颈AIS分为HPV相关性和非HPV相关性AIS,前者包括普通型、肠型、复层产生黏液的上皮内病变等,具体分型可不再细分;后者主要是胃型原位腺癌,罕见且诊断较为困难。免疫组化可辅助诊断子宫颈AIS,包括p16一致强阳性表达、ki-67呈高表达状态等。子宫颈AIS易与输卵管子宫内膜化生混淆,p16斑驳+/- 和Vimentin、ER、PR阳性提示病变为良性化生性病变[4]。


2  高危因素


HPV 感染与子宫颈AIS发病密切相关,93.9%的子宫颈AIS呈HPV阳性表达,其中高危型HPV 感染率为80.4%[5]。在子宫颈AIS患者中HPV18 DNA阳性检出率高于HPV16,约占50%[6]。39%的子宫颈AIS患者HPV16 DNA 阳性[7],并同时与高级别子宫颈上皮内病变的发病关系密切,约占40%~50%[6]。器官移植、风湿免疫性疾病、免疫抑制剂、吸烟等增加HPV感染及子宫颈AIS的风险。另外,长期服用口服避孕药会增加HPV感染的概率,也与子宫颈AIS的发生有关[8]。


3  诊断


薄层液基细胞学检查(TCT)和HPV联合检测是子宫颈AIS的初始筛查方法。TCT诊断为非典型腺细胞(AGC)提示炎症反应性改变或原位腺癌可能,根据AGC细胞病理学又可分为4类:(1)非典型腺细胞,不能明确意义(AGC-NOS)。(2)非典型腺细胞,倾向于肿瘤型(AGC-FN)。(3)子宫颈管AIS。(4)腺癌(adenocarcinoma,AC)[9]。细胞学诊断单纯AGC时,较AGC合并鳞状细胞异常者罹患腺体肿瘤的可能性更高;AGC-FN者最有可能存在腺体肿瘤[10]。当细胞学诊断AGC时,仅4%~5%活检证实为子宫颈AIS;2%~7%证实为ECA[11]。经细胞学诊断子宫颈AIS的灵敏度为50%~69%,准确性为50%,假阴性率高达3.8%~11.7%。因而,单一通过细胞学检查结果容易导致子宫颈AIS的漏诊[12]。


子宫颈AIS与HPV感染密切相关,HPV检测有助于预测细胞学诊断为AGC发生高级别子宫颈肿瘤的风险[13]。hrHPV-DNA检测、二代杂交捕获技术(HC2)检测对细胞学诊断为AGC者,预判子宫颈AIS及以上病变的敏感度和特异度分别为90.0%和75.1%[14]。hrHPV DNA检测对高级别鳞状上皮内病变诊断的敏感度为95%,较细胞学检查(70%)更为敏感。因此,其可作为筛查子宫颈AIS的有效辅助手段[15]。鉴于78%的子宫颈AIS或ECA呈HPV和细胞学检查双阳性结果,HPV和细胞学联合检测是筛查和诊断子宫颈AIS更为准确的方法[16]。 


子宫颈细胞学检查结果为AGC伴HPV16/18阳性、其他类型高危HPV阳性和无明确诊断意义的不典型鳞状细胞(ACS-US)或更严重级别时,应进行充分阴道镜评估、活检和子宫颈管取样(endocervical sampling)[17]。


子宫颈管取样包括子宫颈管搔刮(endocervical curettage,ECC)和子宫颈细胞刷(endocervical brush,ECB)2种技术。阴道镜活检时多采用ECC,可帮助诊断不典型增生,提高特异度。阴道镜下活检联合ECC,较单一阴道镜指导下子宫颈活检,诊断子宫颈AIS的敏感度由69%提高到85%[18]。ECC的缺点是送组织病理学检查标本量需求更多,容易出现取材不足;而ECB进行细胞病理学检查,标本质量更好,标本量充足,敏感度更高,推荐阴道镜活检时以ECB取代ECC[19],由于国内ECB尚未普及,临床评估采用ECC或ECB均可。


阴道镜下子宫颈AIS缺乏特异性改变、病变常位于子宫颈管内、呈多中心或跳跃性改变,往往难以准确取材;结合阴道镜与细胞学检查,诊断子宫颈AIS的敏感度仅为60.0%左右,约70%的患者阴道镜检查不满意[20]。子宫颈AIS也常易与ECA混淆,约40%子宫颈活检诊断为AIS的患者伴有浸润癌,因而子宫颈AIS的最终诊断还需依赖于诊断性锥切结果[21]。疑诊为子宫颈AIS而行诊断性锥切术的指征:(1)子宫颈活检诊断为AIS。(2)子宫颈活检取样阴性,但细胞学为AIS或者AGC-FN。(3)多次细胞学检查为AGC,但活检结果阴性。(4)ECC提示AGC但活检结果阴性。

对于高度怀疑或已确诊为子宫颈AIS的患者,需进一步完善影像学如盆腔超声、盆腔增强MRI等检查,以排除ECA的可能。


4  治疗



4.1    子宫颈锥切术    无论是否保留生育功能,子宫颈锥切术是拟诊或已确诊子宫颈AIS的首选诊断或(及)治疗方式。诊断性子宫颈锥切术包括冷刀锥切术(cold knife conization,CKC)与环形电切除术(loop electrosurgical excision procedure,LEEP)。大量研究表明,CKC优于LEEP,因为LEEP对切缘的烧灼可能会影响标本的取材及切缘的病理诊断。LEEP阳性切缘率高于CKC,但二者所切除子宫颈锥体的体积、术后病变残留与复发风险无显著差异[22]。在生育要求接受LEEP患者的产科结局,如早产、胎膜早破与低出生体重儿发生率低于CKC[23]。子宫颈AIS锥切术需注意以下几点:(1)保持切除标本的完整性,避免标本碎片化。当选择LEEP时,保证一次环切获取足够的标本。禁忌顶帽式LEEP手术(top-hat LEEP)。(2)锥切标本大小与深度需综合患者年龄、产次、生育意愿、阴道镜结果、子宫颈大小与形状、转化区位置,制订个体化临床决策。锥切深度不足与手术切缘阳性、病变残留相关[24];具有生育要求者,锥切过深会增加子宫颈管狭窄、出血、流产、早产、未足月妊娠胎膜早破的发生率[23]。锥切所获得标本深度应至少为10 mm,无生育要求的患者,切除深度可适当增加至18~20 mm[24-25]。围绝经期患者子宫颈逐渐萎缩,鳞柱交界内移,AIS病变容易隐匿于子宫颈管内,绝经后锥切深度应达20~25 mm。年龄与病灶残留密切相关,年龄大于30岁是锥切术后病灶残留或疾病复发的高危因素[26]。(3)结合ECC或ECB评估切缘。锥切术后切缘阳性的定义为:子宫颈锥切标本切缘可见病变,或切缘与病变的距离小于1mm[27]。锥切术后子宫颈切缘状态是术后病变残留的重要预测因素,内切缘阳性是病变残留与术后复发的高危因素[28],最易呈现阳性的部位为顶端切缘[29]。推荐锥切手术中行ECC,具备条件时ECB仍是预测术后子宫颈管病变残留的有效方法。锥切内切缘与ECC均阳性时,病变残留的比例高达92%,其中77%为残留子宫颈AIS,15%为ECA;两者结果均阴性时,仅14%为残留子宫颈AIS,ECA可能性极低[30]。本共识推荐所有子宫颈锥切术诊断或治疗的子宫颈AIS患者,手术应充分评估切缘状态及行子宫颈管取样(ECC或ECB)。


子宫颈AIS锥切术的基本要求是切缘阴性。对于保留生育功能的患者,在告知相应风险并知情同意后,可按照上述病理学标准行治疗性子宫颈锥切术,并严密随访。初次锥切术后切缘阳性,有强烈保留生育功能意愿的患者,可行二次锥切手术。二次锥切切缘阴性,可保留生育功能,遵循规范需严密随访。二次或多次锥切手术的子宫颈AIS患者,若锥切标本切缘病理诊断仍为阳性时,推荐行改良广泛子宫切除术或筋膜外全子宫切除术,并依据术前影像学评估及术中探查,进行前哨淋巴结取样活检。


4.2    子宫切除术    鉴于子宫颈AIS病变的多灶性与不连续性,诊断性锥切术不能完全保证病灶彻底清除,即使病理结果提示切缘阴性,也不能绝对排除浸润性病变的可能,子宫切除术是无生育要求子宫颈AIS患者锥切术后的首选治疗方式。锥切术后的子宫切除术时机强调个体化选择。一般认为术后4周以上较为安全合理,可降低围手术期发热、组织水肿、感染等并发症的发生率[31]。对于二次或多次锥切切缘仍阳性患者,推荐行筋膜外全子宫切除术或改良广泛子宫切除术,同时评估淋巴结状态。


5  妊娠期子宫颈原位腺癌



5.1    妊娠期子宫颈AIS的诊断    未规范筛查或需要再次筛查子宫颈癌的女性,第一次孕期检查时行HPV联合细胞学筛查[32]。当细胞学检查提示AGC及以上者应转诊阴道镜,禁忌行ECC。镜下结果轻度异常者,建议在孕后6周行HPV联合细胞学检测。阴道镜下结果异常,或阴道镜结果正常,细胞学提示AGC及以上合并高危HPV感染的患者应在阴道镜下随机多点活检[33]。


5.2    妊娠期子宫颈AIS的处理原则    无继续妊娠意愿者,终止妊娠后,治疗方式同非妊娠子宫颈AIS。有保留胎儿意愿的患者,若无临床证据怀疑有浸润性腺癌,应每3个月行阴道镜检查,禁行ECC[1]。产后6~8周行锥切手术以明确诊断。高度怀疑有浸润癌者,妊娠期间可行锥切手术,手术的目的不是治疗而是明确病理诊断,排除浸润癌,最佳时间为孕14~20周,同时行子宫颈环扎术[34],以期延长孕周,降低早产率、剖宫产率与新生儿低体重率。若病理确诊浸润性腺癌,则应根据临床分期、肿瘤大小、继续妊娠意愿与孕周等实际情况进行个体化治疗[32]。


6  预后与随访


明确诊断为子宫颈AIS的患者行锥切或子宫切除术后,均强调严密随访,告知术后病灶残留与疾病复发的风险,长期随访应坚持至少20~25年。随访内容包括TCT、HPV,影像学检查如盆腔超声、盆腔增强MRI等,以除外浸润癌及复发。同时关注早期子宫颈癌复发的症状,如接触性出血、阴道异常流血及白带异常等。


6.1    子宫颈锥切术后的随访与管理    治疗后每6个月复查1次细胞学联合HPV及影像学检查,如果发现异常应行阴道镜活检和ECC或ECB[35]。约12%的患者锥切术后36个月内有疾病复发或进展为浸润性肿瘤的风险,建议在锥切术后的前3年,每6个月复查1次,当结果异常时行阴道镜检查及ECC[36],若结果均为阴性,则可将随访时间调整为1年1次。保留生育功能者,完成生育后可选择子宫切除术,若有强烈保留子宫的意愿,则须按照风险分层管理原则检测,尤其是HPV阴性时,可以考虑保留子宫,但需终生监测。


6.2    子宫切除术后的随访与管理    子宫颈AIS患者行全子宫切除术后也需长期和密切随访,随访时间建议至少持续20~25年以上。个案报道全子宫切除术后仍会发生远处转移的浸润性肿瘤[37]。建议术后2年内每6个月复查1次细胞学联合HPV及影像学检查,若结果异常应及时转诊阴道镜;若结果均为阴性,则调整为每年1次随访[38]。


7  推荐意见


(1)HPV和细胞学联合检测有助AIS的早期诊断。细胞学AGC伴HPV16/18阳性、其他类型高危HPV阳性伴有ACS-US或更严重的情况,转诊阴道镜活检和子宫颈管取样(推荐级别2A类 )。(2)诊断性锥切术的指征:①子宫颈活检诊断为AIS;②子宫颈活检取样阴性,但细胞学检查显示AIS或者AGC-FN;③多次细胞学检查为AGC但活检结果阴性;④ECC结果提示AGC但活检结果阴性。诊断性锥切术需保持切除标本的完整性,避免标本碎片化(推荐级别1类)。(3)具有生育要求的患者,锥切深度至少为10mm;无生育要求的患者,可以适当增加至18~20 mm;绝经的患者锥切深度应达到20~25 mm。锥切手术应进行切缘状态与ECC或ECB评估(推荐级别2A类)。(4)锥切后切缘阴性且无生育要求的子宫颈AIS患者,推荐补充行筋膜外全子宫切除术,二次或多次锥切切缘阳性,推荐行改良广泛性子宫切除术,同时评估淋巴结状态(推荐级别2B类)。(5)妊娠期AIS,有继续妊娠要求时,排除浸润性癌,每3个月1次阴道镜检查,禁行ECC。当高度怀疑浸润性癌,谨慎行子宫颈锥切手术,同时进行子宫颈环扎术。保留生育功能患者术后6个月行细胞学联合HPV检测及影像学检查,必要时转诊阴道镜活检及ECC或ECB。术后3年内应每6个月复查1次,无异常后调整为每年1次(推荐级别2B类)。(6)无论是接受子宫颈锥切术或是子宫切除术的子宫颈AIS患者,强调术后严密随访,告知术后病灶残留与疾病复发的风险,长期随访应坚持至少20~25年。子宫切除术术后2年内应每6个月行1次细胞学联合HPV检测及影像学检查,之后可调整为每年1次(推荐级别2B类)。


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