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NO.94 11次自然流产背后:不一样的APS
2021-11-04
作者:妇产科网
浏览量:479

病例摘要

患者:女,28岁,201711月首次就诊于上海市第一妇婴保健院生殖免疫科。

主诉:自然流产10

现病史: 患者婚后自然受孕10次,均自然流产,超声下均未见心管搏动。曾经在当地医院进行反复自然流产的部分检查以及保胎治疗,均未能保胎成功。曾经行淋巴细胞免疫治疗(LIT)3次,治疗后依然流产。

既往史:无特殊

月经史:13岁月经初潮,周期规律,5-7/28天,量中,无明显痛经。

家族史:否认家族性遗传学疾病史。

体格检查:身高158mm, 体重52kgBMI 20.83kg/m2,无多毛表现。

妇科检查:外阴已婚式,阴毛分布正常,阴道畅,少量乳白色分泌物,宫颈光滑,子宫前位,正常大小,无压痛,双侧附件未及明显异常。

 

辅助检查:

遗传因素:本人:46XX,男方:46XY

内分泌代谢因素:血糖:5.2-9.3-9.4-7.5-5.6;胰岛素:5.52-51.1-67.28-53-32TSH:2.9TPOAB(-);卵泡期性激素:FSH 8.5LH 9.5PRL 12T 0.36

免疫因素:2017.11.08 β2-糖蛋白抗体IgM 30.82;  2017.12.29 β2-糖蛋白抗体IgM 51.32;  LA(-)

易栓症:HCY 14.4

解剖因素:未见异常

 

初步诊断:复发性流产-10;抗磷脂综合征(APS);高同型半胱氨酸血症(HHCY);胰岛素抵抗(IR)

 

治疗方案:

1. 羟氯喹 0.1 bid po,  二甲双胍 0.5 bid po,叶酸 0.8mg qd

2. 饮食结构调整,加强运动

3. 3月后复查HCY,正常后备孕。备孕当月,阿司匹林 25mg bid po,强的松 5mg qd po, 低分子肝素 4100u qd ih。发现怀孕即本科室就诊。

 

11次怀孕:

末次月经:2018810

9月12日:ß-HCG 68.1 mIU/mL,继续用药:羟氯喹、阿司匹林、强的松、低分子肝素、叶酸。

9月14日:ß-HCG 119.7 mIU/mL,复查抗β2-糖蛋白抗体IgM 40.56。加用静脉注射免疫球蛋白(IVIG)。

9月21日:ß-HCG 3524 mIU/mL,超声:宫内孕囊样无回声,4*6*3mm

927日:ß-HCG 11076 mIU/mL,复查超声:宫内孕囊样无回声,6*9*7mm

108日:超声:宫内妊娠胚芽4mm, 未见明显心管搏动。

计划生育科清宫手术。1018日绒毛芯片:未发现拷贝数异常。

 

12次怀孕:

末次月经:20191116

2020年1216 ß-HCG 430mIU/mL,继续用羟氯喹、阿司匹林、强的松、低分子肝素、叶酸。并加用IVIG。

2020年1225 超声:宫内妊娠,见卵黄囊,未见胚芽

20201月4日:ß-HCG 31437 mIU/mL,复查超声:宫内妊娠,CRL 4mm,见心管搏动

2020年16日:ß-HCG 下降为29644 mIU/mL告知不能排除胚胎异常和胎盘功能异常可能,患者要求继续保胎。再次IVIG。

2020年1月8日:超声:宫内妊娠,CRL 8mm,见心管搏动

后面新冠疫情原因,一直网络问诊。

2020年122日:再次 IVIG,继续羟氯喹、阿司匹林、强的松、低分子肝素。

2020年218日:当地超声检查NT正常。后当地医院羊水穿刺结果未见异常。

2020年5月13日:孕255天,超声提示胎儿大小相当于225天,双侧脐动脉舒张期血流缺失。胎盘功能异常,于上海某综合性医院产科继续治疗。

6月19日:孕304天,行剖宫产,活产女婴,体重840g

 

病例分析:

知识点1:复发性流产(RSA)

育龄期女性发生1次自然流产的风险为10%左右,复发性流产的发生率为1-5%,而且随流产次数的增加而上升。目前国际上关于RSA的定义尚未统一。2017ESHRE定义为2次及2次以上的妊娠24周前的胎儿丢失,我国2020年自然流产诊治的专家共识中建议将连续2次及2次以上的28周前的胎儿丢失定义为RSA,并推荐对RSA女性进行包括遗传、免疫、易栓症、解剖、内分泌代谢、感染等等在内的病因筛查。

 

分析1:

本例患者201710月首次到本院就诊时已有10次自然流产,但未曾做过复发性流产的系统病因筛查。据报道,曾有3次以上自然流产的患者再次妊娠发生流产的概率为40-80%,而本例患者已有10次自然流产,再次流产的概率极高,患者及家庭都已遭受严重的经济负担和精神压力,但是每次流产都归为“优胜劣汰“,多次流产接诊的医生未曾对患者进行系统的病因筛查,也未做转诊。患者本人通过网络了解到我们科室,千里迢迢来寻求我们的帮助。可见我国妇产科医生对复发性流产的认知水平参差不齐,仍需加强学习,提高认识。

 

知识点2: 抗磷脂综合征(APS )

复发性流产病因复杂,抗磷脂综合征是已被公认的自身免疫因素之一。它是以反复动静脉血栓形成和 / 或病理妊娠为主要临床特征,持续性抗磷脂抗体阳性的一组症候群。以复发性流产等病理妊娠为主要临床特征时称为产科APSOAPS),以血栓形成为主要临表现时称为血栓APS,极少数情况下,短时间内发生多部位血栓形成,造成多脏器功能衰竭,称为灾难性 APS。诊断APS必须同时具备至少1项临床标准和至少1项实验室标准。临床标准包括:动静脉血栓史或病理妊娠史,实验室标准包括LA或抗心磷脂抗体IgG/IgM或抗β2-糖蛋白抗体IgM/IgG阳性,至少间隔12周发现2次。

一旦诊断OAPS,强调孕期监测,包括血常规、肝肾功能,胎儿生长情况、羊水量、脐动脉血流及胎心监护。对于继发性APS,如果抗SSA和SSB阳性,对胎儿心脏传导系统有一定影响,必要时行胎儿心超以早发现早治疗。共识推荐孕期可使用小剂量阿司匹林(LDA)、低分子肝素,根据抗体滴度及监测结果可考虑使用羟氯喹、糖皮质激素、IVIG。当前国际上也已提出OAPS的治疗进展,包括他汀类、普通肝素、某些生物制剂等等。

 

分析2:

本病例在发生10次流产后经病因筛查明确为OAPS。OAPS复发性流产治疗前后的活产率分别为9%86%,可见OAPS治疗的保胎效果非常好。但是,本病例第11次怀孕,使用了指南推荐的羟氯喹、阿司匹林、低分子肝素、强的松、IVIG,还是保胎失败。第12次怀孕,相似的治疗方案,孕12NT正常,安全度过了早孕期。后面新冠疫情原因,一直网络问诊。到了25周发现胎儿偏小3周,脐动脉血流异常,产科处理非常棘手。回顾从12周到25周,如果能有条件进行严密监测,或许可以将发生胎盘功能障碍的关口前移。或者,当孕25周发现胎儿偏小时,调整治疗药物的剂量,或者尝试专家共识以外的其他药物,以改善胎盘功能,延长孕周,改善妊娠结局。

 

知识点3:ß-HCG与胎盘功能

ß-HCG是受孕后合体滋养细胞合成分泌的一种糖蛋白激素。ß-HCG在受精后7天即可在母体血清中测出,其产生于胚胎滋养细胞的数量和对数生长有关,通过检测β-HCG能直观、特异地反映受精后早期胚胎的生长发育情况。正常妊娠早期血β-HCG水平的倍增时限约为1.5天,如果48小时上升不到66%,提示可能存在胚胎发育不良,这比单次测定β-HCG值更具临床意义。血β-HCG值一般在妊娠8-10周达高峰,峰值多位于50000-200000之间,持续约10日后迅速下降。妊娠中晚期浓度仅为峰值的10%,产后2周内消失。ß-HCG来自滋养细胞,可用于评估胎盘功能。妊娠早期β-HCG增长异常或峰值异常,不仅与自然流产有关,还与子痫前期、胎儿生长受限、早产、羊水过少等与胎盘功能减退有关的妊娠并发症有一定相关性。  

 

分析3:

APS患者抗磷脂抗体(APA)可能通过与磷脂或磷脂结合蛋白相互作用而干扰止血过程,促使血管收缩和血小板聚集,导致胎盘血管内血栓形成,抑制滋养层细胞生长,促使胎盘滋养层细胞发育不良,胎盘功能减退,引起一系列妊娠并发症。本病例中,患者妊娠早期β-HCG增长速度较慢,且峰值出现在孕6-7周,之后就开始下降,这其实是在提醒我们,滋养细胞生长异常,侵袭不足,虽然在孕6+周时超声下已出现心管搏动,可还是随时可能出现胚胎停止发育。度过了妊娠早期,APA还是影响到了胎盘功能,孕25+周发现胎儿生长受限,不得不在孕30周终止妊娠。因此,孕早期ß-HCG增长缓慢或者峰值过低,除了提防是异位妊娠、早期自然流产,还需在孕期加强监护,注意胎盘功能减退相关的妊娠并发症。

 

参考文献:

1. The ESHRE Guideline Group on RPL. ESHRE guideline: recurrent pregnancy loss. Hum Reprod Open. 2018;2018: 1-12.

2. Antiphospholipid syndrome. Nat Rev Dis Primers . 2018 Jan 11;4:17104.

3. T. Marchetti, M. Cohen, P. de Moerloose. Obstetrical Antiphospholipid Syndrome: From the Pathogenesis to the Clinical and Therapeutic Implications. Clinical and Developmental Immunology, 2013.

4. 产科抗磷脂综合征诊断与处理专家共识.中华医学会围产医学分会.中华围产医学杂志 Chin J Perinat Med, Aug. 2020, Vol. 23, No. 8

5. EULAR recommendations for the management of antiphospholipid syndrome in adults.Ann Rheum Dis.2019 Oct;78(10):1296-1304.

6. S Davies, F Byrn,L. A. Cole. Human chorionic gonadotropin testing for early pregnancy viability and complications. Clin Lab Med 23 (2003) 257–264.

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