2025-01-09
来源：实用医学杂志
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卵巢癌是妇科恶性肿瘤中最致命的疾病之一。在中国，卵巢癌的发病率在女性生殖系统肿瘤中排名第三，但其复发率和病死率位居妇科恶性肿瘤之首。早期卵巢癌由于症状不明显和卵巢位置深隐，很难早期诊断，导致多数患者在确诊时已是晚期。约70%的患者在接受传统治疗后2~3年内复发，5年生存率仅约40%。这些数据显示改善卵巢癌治疗方法的紧迫性，尤其是针对复发性卵巢癌的治疗策略。随着生物医学的快速发展和对肿瘤生物学的深入了解，靶向治疗正在逐渐成为改变卵巢癌治疗现状的关键手段。然而，即使靶向治疗在临床上取得了一定的成果，但仍面临众多挑战，例如PARP抑制剂在应用中的耐药问题以及治疗效果的个体差异等问题。因此，深入探索这些治疗策略的作用机制、疗效及潜在的新策略，对于提高卵巢癌患者的治疗效果具有重要的意义。本文将以PARP抑制剂的成功应用到抗体-药物偶联物（ADCs）的开发为切入点，结合临床试验结果，全面探讨卵巢癌靶向治疗的现状及其面临的困难，为大家提供参考。
一、卵巢癌靶向治疗的历史和发展：从理论到实践
靶向治疗的发展历史可以追溯到20世纪末。在此之前，卵巢癌的治疗主要依赖于手术、放疗等传统方法，但这些治疗对正常细胞同样有影响，常常导致诸多不良反应。而靶向治疗的理念是精确打击肿瘤细胞，同时尽量减少对正常细胞的损伤，从而降低不良反应并提高治疗效果。21世纪初，随着分子生物学和基因组学的迅速进展，靶向治疗在卵巢癌领域迎来了显著的发展（图1）。研究人员发现了多种特定分子标志和信号通路在卵巢癌的发展中起关键作用，这为开发新的治疗策略提供了可能。
在靶向药物的发展中，PARP抑制剂作为首个在临床上成功验证“合成致死”理论的药物类型，开辟了新的肿瘤靶向治疗途径。贝伐珠单抗作为一种抗血管生成剂，获得FDA批准用于治疗晚期上皮性卵巢癌，它通过靶向血管内皮生长因子受体（VEGF）来抑制肿瘤细胞的生长。而ADCs则代表了一种更为精确的靶向治疗方式，它们通过将化疗药物与特异性抗体结合，直接将药物输送到癌细胞，减少了对正常细胞的损害。同时，针对其他潜在靶点的卵巢癌药物研究也在不断推进——TP53基因，也被称为P53，是一种关键的抑癌基因，它在抑制细胞增殖和维持基因完整性方面起着重要作用。在所有恶性肿瘤中，超过50%的患者出现P53的突变，导致其抑癌功能丧失，而在高级别浆液性卵巢癌中，P53突变的比例高达95%。因此，目前有多项关于针对P53突变的靶向药物正在研发，这些药物采取不同的策略对抗肿瘤，比如WEE1抑制剂，它们通过启动针对P53抑癌基因的合成致死机制来靶向P53突变。此外，还有旨在恢复突变P53的野生型功能的靶向药物，如Y220C复活剂和三氧化二砷，这些药物通过直接作用于突变的P53，从而达到抗肿瘤的目的。
综上所述，靶向治疗的发展标志着卵巢癌治疗进入了一个新纪元，靶向治疗正逐步成为改变治疗现状的关键手段。尽管当前面临着如耐药性和治疗效果个体差异等挑战，但靶向治疗无疑为卵巢癌患者带来了新的希望和治疗可能性。
二、卵巢癌靶向治疗的现状和挑战：从实践到思考
2.1 PARP抑制剂
2.1.1 PARP抑制剂的治疗现状
自1963年PARP的偶然发现，到2005年首次揭示PARP抑制剂与BRCA1/2突变之间存在“合成致死”效应。再到2014年，奥拉帕利成为第1个被FDA批准的用于治疗卵巢癌的PARP抑制剂。近十年，全球范围内先后上市6种PARP抑制剂，包括奥拉帕利、鲁卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利和帕米帕利。其中，奥拉帕利、鲁卡帕尼和尼拉帕利已获得FDA和EMA批准，用于上皮性卵巢癌的维持治疗。PARP抑制剂的出现，使得高级别浆液性卵巢癌可能列入慢病管理，同时用于卵巢癌的维持治疗，因为PARP抑制剂极大地延缓了卵巢癌的复发，延长了患者的生存期。2018年的SOLO-1试验将奥拉帕利推向一线治疗，该试验结果显示，该药物在治疗组中位PFS是56个月，相较于安慰剂组延长了42.2个月也就是3.5年，效果提升了300％。阿斯利康在2020年的随访研究中发现，在接受奥拉帕利维持治疗2年的患者中，近一半在5年内无肿瘤进展，这使得对PARP抑制剂的期望达到了高潮。
2.1.2 PARP抑制剂的治疗困惑
然而，在还未充分探索带有BRCA突变的癌症是否可被治愈之时，关于安全性和有效性的问题已经出现。在2022年，奥拉帕利、鲁卡帕尼和尼拉帕利因潜在增加死亡风险的可能，在FDA审查下被撤销了在卵巢癌治疗中的相关适应证批准。在SOLO-3的Ⅲ期研究中，针对奥拉帕利的亚组分析显示，90例患者中有63例死亡，病死率达到70%，中位生存时间仅为29.9个月。这一结果促使阿斯利康撤销了奥拉帕利用于治疗接受过3种或更多治疗的gBRCAm晚期卵巢癌的适应证。同时，另一项名为ARIEL4的Ⅲ期研究发现，鲁卡帕尼治疗组的平均存活时间为19.4个月，相对于化疗组的25.4个月较短。这一结果导致导致鲁卡帕尼在BRCA突变卵巢癌的三线治疗中的适应证受到FDA和EMA审查，随后Clovis公司也宣布撤回该适应证。在ENGOT-OV16/NOVA的Ⅲ期临床研究中，尼拉帕利在非BRCA突变患者群体中的OS次要终点的风险比仅为1.06，意味着尼拉帕利相对于化疗并未表现出明显优势，也让临床对PARP抑制剂的使用陷入了更深入的思考。2023年发布的第一版NCCN指南对此进行了更新，虽然PARP抑制剂在推荐的卵巢癌靶向治疗中仍然占据重要地位，但推荐等级有所下降。随着未来更多临床试验的完成，PARP抑制剂及其相关分子标记物的临床应用范围将更加明确。
2.2 抗血管生成药物
2.2.1 抗血管生成药物的治疗现状
作为肿瘤生长和扩散的关键环节，血管生成的干预成为卵巢癌治疗策略的重要组成部分，尤其是针对VEGF的治疗方法。研究表明，阻断VEGF信号不仅能够减少肿瘤血管生成，还有助于改善剩余血管的质量和功能。在这一领域，贝伐珠单抗的开发和应用成为一个重要的里程碑。这种人源化抗VEGF单克隆抗体自1997年推出以来，在卵巢癌治疗上取得了显著成果。2014年，FDA批准了贝伐珠单抗用于治疗铂耐药性复发性上皮性卵巢癌（PROC）以及难治、复发性或转移性宫颈癌。到2018年，FDA进一步批准贝伐珠单抗用于晚期卵巢癌的一线治疗。2020年，FDA还批准了贝伐珠单抗与奥拉帕利的联合应用，用于对一线铂类化疗完全或部分缓解的同源重组修复缺陷（HRD阳性）的晚期上皮性卵巢癌的维持治疗。2021年，NMPA也批准了贝伐珠单抗的使用，不仅用于晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的一线治疗，还包括治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌。让人欣喜的是，在2023年1月公布的《2022年新医保目录名单》中，贝伐珠单抗的卵巢癌适应证被纳入医保目录，这为卵巢癌患者带来了极大的利好。
最初，贝伐珠单抗作为单一维持治疗药物用于预治疗卵巢癌患者。GOG-0170D试验对62例曾接受过两种化疗的复发性卵巢癌患者使用贝伐珠单药进行了评估。结果显示，贝伐珠单抗的耐受性良好，ORR为21%，PFS和OS分别为4.7个月和17个月。尽管单药贝伐珠单抗的疗效适中，但其联合治疗效果更佳。在OCEANS的Ⅲ期临床试验中，484例铂敏感复发性卵巢癌患者接受了贝伐珠单抗联合吉西他滨和卡铂的治疗。结果表明，在贝伐珠单抗治疗组的中位PFS为12.4个月，而单纯化疗组的中位PFS为8.4个月。另一试验GOG-0213则评估了贝伐珠单抗联合卡铂和紫杉醇的有效性，与单纯化疗组相比，接受贝伐珠单抗组合治疗的患者中位OS有所提高（49.6个月vs. 37.3个月）。上述两项试验中的两种治疗方案都已获得FDA的批准。这些研究成果表明，虽然单药贝伐珠单抗在卵巢癌治疗中具有一定的有效性，但其与其他药物的联合治疗方案在延长患者生存期方面效果更为显著。贝伐珠单抗在联合PARP抑制剂治疗方面，PAOLA-1研究的结果表明，奥拉帕利与贝伐珠单抗联合治疗在HRD阴性人群中并未显示出明显优势。然而，2022年SGO大会上公布的OVARIO研究结果显示，尼拉帕利与贝伐珠单抗的联合使用在HRD阴性患者中显著提高了24个月的PFS。这一发现表明，尼拉帕利联合贝伐珠单抗可能为HRD阴性患者的联合维持治疗带来新的方案。
2.2.2 抗血管生成药物的治疗困惑
总体来看，尽管多数临床研究显示贝伐珠单抗显著延长了卵巢癌患者的PFS，但在OS方面的改善却不太明显。同样，对于TKIs等抗血管生成药物，如索拉非尼、帕佐帕尼、塞地拉尼和尼特达尼，它们在卵巢癌的PFS方面也显示出了令人满意的改善，但只有少数研究报道了这些药物对卵巢癌患者OS的显著改善。这意味着，尽管贝伐珠单抗能有效延缓病情的进展，但对于提高患者的总体生存时间，其效果可能有限。当前，越来越多的抗血管生成药物正在接受卵巢癌临床试验的评估，反映出虽然抗血管生成疗法在某些方面取得了进展，但在实际应用中仍面临挑战，特别是个体差异和耐药性极大地限制了这种治疗方法的有效性。
2.3 ADCs
ADCs是一种创新型靶向卵巢癌治疗药物，它结合了抗体的特异性靶向能力和化疗药物的强效杀伤力。在卵巢癌的治疗领域，ADCs已被证明是对抗晚期、复发性或铂耐药卵巢癌的有效选择。
2.3.1 靶向HER2的ADCs
早在2013年，恩美曲妥珠单抗（T-DM1）成为首个获得FDA批准的靶向HER2阳性表达的ADCs，用于治疗已接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的转移性乳腺癌患者。虽然T-DM1主要用于乳腺癌，但其针对HER2阳性肿瘤的潜力也引起了对卵巢癌治疗可能性的关注。2020年，德曲妥珠单抗（T-DXd）作为第二种HER2靶向ADCs获批，用于治疗至少接受过两种HER2靶向疗法的晚期乳腺癌患者。与T-DM1一样，T-DXd的开发也为HER2阳性卵巢癌治疗提供了可能性。在2023年2月，FDA扩大了曲妥珠单抗（T-DXd）的使用范围，批准其用于无法手术或处于转移期的HER2低表达乳腺癌患者的治疗，同时也开辟了对HER2阳性卵巢癌患者进行超适应证个体化治疗的可能性。同年，在ASCO大会上公布了对治疗产生耐药性的患者进行的HER-2 ADC药物DESTINEY-PanTumor02研究结果，该Ⅱ期临床试验涵盖了267例患有子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、胆道癌、胰腺癌及其他肿瘤类型的患者，评估了T-DXd对于HER-2阳性（IHC3+或2+）的晚期或转移性肿瘤的疗效。主要研究终点是ORR，次要终点包括治疗安全性、缓解持续DOR、PFS和OS。研究发现，全组患者中位随访时间为12.75个月，ORR为37.1%，其中卵巢癌的ORR高达45%，中位DOR为11.3个月；中位PFS为6.9个月，中位OS为13.4个月。特别是在HER-2 IHC 3+表达患者中（共75例），ORR达到了61.3%，中位DOR为22.1个月；中位PFS为11.9个月，中位OS为21.1个月。研究中40.8%的患者出现了3级或以上的药物相关不良反应，10.5%的患者出现了与药物相关的间质性肺病，其中3例不幸死亡。这些研究结果表明，HER-2阳性肿瘤对T-DXd反应更为敏感，尤其是IHC3+的患者群体；T-DXd在治疗难治性或晚期HER-2阳性实体瘤中具有潜在价值，但其与药物相关的肺间质化反应的机制仍需进一步研究，以期降低不良反应。
2.3.2 靶向叶酸受体⁃α（FR⁃α）的ADCs
由ImmunoGen公司开发的MIRV（IMGN853，Elahere）是第1个靶向表达FR-α的肿瘤细胞的ADC，于2022年获得美国FDA加速批准，用于治疗曾接受过1~3种全身治疗方案，且FR-α阳性PROC、输卵管癌或原发性腹膜癌的成人患者，这是卵巢癌治疗中针对FR-α靶点的重大进展。研究指出，约35%~40%的卵巢癌患者高表达FR-α，这使MIRV成为这部分患者的重要治疗选择。
FORWARDⅠ试验比较了MIRV与标准化疗方法的安全性和有效性，结果表明，与标准化疗相比，MIRV并没有显著改善卵巢癌患者的PFS，表明MIRV作为单药治疗的疗效有限。在此基础上，随后的临床试验探索了联合治疗的方法。在一项Ⅱ期临床试验中，FR-α阳性PROC患者接受了MIRV联合贝伐单抗治疗，结果表明MIRV联合贝伐珠单抗的ORR和PFS均显著高于MIRV单药组，表明联合治疗对PROC患者具有更持久的反应和可控的安全性。
2023年SGO大会上，MIRV的Ⅲ期临床MIRASOL试验数据发布，显示了在FR-α阳性表达的PROC患者中的总体生存益处，主要终点是PFS，关键的次要终点包括ORR和OS。结果显示，MIRV治疗组在3个关键指标上优于新辅助化疗组：
（1）中位OS 16.46个月，比新辅助化疗组的12.75个月长，降低死亡风险33%；
（2）中位PFS 5.62个月，比新辅助化疗组的3.98个月长，降低肿瘤进展或死亡风险35%；
（3）ORR为42.3%，包括12例完全缓解，而新辅助化疗组为15.9%，无完全缓解。
该研究结果表明，MIRV疗效更优且更安全，已经超越了传统化疗，成为FR-α阳性铂耐药卵巢癌患者的标准治疗。针对这些结果，MIRV目前已获得NCCN卵巢癌指南2023版、CSCO卵巢癌指南2023版、CSGO卵巢癌指南2023版等多个国内外权威指南的推荐，单药或联合贝伐珠单抗用于FR-α阳性的PROC患者。同时，新的指南还特别强调对所有复发性卵巢癌患者进行FR-α检测的重要性，以更精准地指导治疗方案的选择。
2.3.3 ADCs药物研究的挑战
自2003年以来，大约有27种ADCs被用于卵巢癌的临床评估。然而，在这些临床试验中，有4个（NCT0283799、NCT02539719、NCT00051584、NCT02947152）被终止。尽管成功率不尽如人意，但研究人员在这一领域的持续努力仍然为未来的治疗进展做出了重要贡献。许多目前开发的ADCs面临的一个主要局限性是它们的药物抗体比率（DAR）大多限制在3~4之间。虽然较高的药物负载对于延缓癌细胞对化疗的耐药性非常重要，但增加药物的载量可能会影响ADCs的效果。ADCs面临的其他挑战包括抗体诱导的免疫原性风险以及抗体对抗原识别的改变。但尽管面临诸多挑战，ADCs在卵巢癌靶向化疗中已取得了显著的临床成功，而卵巢癌治疗领域的ADCs研发仍在积极进行中，未来很可能会出现更多的创新药物，为患者带来新的治疗希望。
2.4 卵巢癌其他靶向药物
理论上，通过抑制WEE1激酶的活性，可以选择性地杀灭具有P53功能缺陷的肿瘤细胞，同时避免对正常细胞造成伤害，是一种理想的癌症治疗方法。在此方向上，WEE1抑制剂Adavosertib的研究历经了13年。尽管许多研究被终止，但在卵巢癌治疗领域，Adavosertib却展现出了令人期待的疗效。2021年ASCO会议上，公布了Adavosertib单药治疗及其与PARP抑制剂奥拉帕利联合治疗PARP耐药卵巢癌的Ⅱ期临床试验结果。Adavosertib单药治疗的ORR为23%，CBR为63%，中位临床获益时间达5.5个月。而在WEE1抑制剂与PARP抑制剂联合治疗的方案中，ORR提升至29%，CBR高达89%，中位临床获益时间延长至6.8个月。对BRCA基因状态的亚组分析显示，无论是WEE1单药还是联合PARP抑制剂治疗，不论在BRCA野生型还是BRCA突变型亚组，均展现出一定疗效。联合治疗组的疗效数据包括：ORR（BRCA野生39%，BRCA突变19%），CBR（BRCA野生94%，BRCA突变81%），平均DOR分别为8.7个月和6.4个月。这些数据表明，Adavosertib对于PARP抑制剂耐药的卵巢癌患者具有较高的临床开发潜力。然而，2022年，阿斯利康决定停止Adavosertib的研究，主要原因是该药物出现了严重的腹泻副作用和骨髓毒性，且这些毒性反应的发生率与剂量有关。尽管如此，新一代WEE1选择性抑制剂IMP7068和SY-4835的临床Ⅰ期试验已经启动，其主要目的是评估这两种药物治疗晚期实体瘤受试者的安全性、耐受性和药代动力学特性，并初步评估其疗效。
三、卵巢癌靶向治疗的发展：从思考到未来
3.1 PARP抑制剂治疗的未来
卵巢癌治疗领域正经历快速变革和进步，预测未来的发展趋势显得至关重要。靶向及免疫药物的作用日益凸显，成为未来治疗卵巢癌的主流方向。晚期卵巢癌的治疗将迎来“五架马车”。尽管PARP抑制剂卵巢癌末线适应证相继撤回，但携带BRCA突变的患者无疑应继续接受维持性的PARP抑制剂治疗。为提高基于HRD状态的治疗决策的准确性，未来研究需要采用更敏感全面的测试技术，结合肿瘤分子特征、患者基因背景等诸多因素，以提供更个性化的治疗方案。同时，制定有效策略以优化长期疗效并减少严重副作用也至关重要。这可能包括调整药物剂量、治疗时间或联合使用其他药物来增强疗效和管理副作用。随着越来越多的患者开始将PARP抑制剂作为一线治疗，在复发卵巢癌的治疗中PARP抑制剂用于维持治疗的使用空间可能会变得更加有限。
因此，未来的研究和治疗策略需要更加关注如何有效地在一线治疗和复发治疗中选择和整合以及合理使用PARP抑制剂，以及如何管理患者可能发展的药物耐药性，并关注PARP使用后能否再使用，以及能否在不同PARP抑制剂之间切换进行维持治疗等。PARP抑制剂通过阻断肿瘤细胞的DNA修复来发挥作用，而WEE1抑制剂减弱DNA复制并诱导细胞死亡。由于它们作用于不同的生物途径，这两种药物联合使用可能提升抗癌效果。因此，双靶点抑制剂可能是一个更好的选择，不仅因为这类药物相互作用的可能性较低，并且药代动力学和药效学属性更易于预测。但开发成功的双靶点抑制剂面临诸多挑战，如平衡两个靶点之间的抑制效果、克服分子量增加带来的合成难题及提高药物的药代动力学特性。在这方面，维持高双靶点抑制活性的同时提高亚型的选择性仍是一大挑战。但随着药物设计体系和技术的进步，未来可能会有重大突破。
3.2 抗血管生成药物治疗的未来
绝大多数关于贝伐珠单抗的临床研究表明，对于复发性卵巢癌患者，无论其对铂类药物的敏感性如何，该药物都能显著改善PFS。然而，关于贝伐珠单抗的应用，存在何时使用的不确定性。专门针对联合靶向维持治疗的临床试验完成之前，选择维持治疗策略将取决于患者具体情况，如铂敏感性、BRCA基因状态、HRD状态等。贝伐珠单抗适用于高风险、BRCA阴性的一线治疗患者。在治疗PROC方面，迫切需要确切的肿瘤标志物来筛选可能从抗血管生成治疗中获益的患者。尽管在这方面已取得一定的进展，但目前尚未找到克服贝伐珠单抗耐药性的有效临床方法。此外，尝试新的联合治疗方法具有广阔的发展前景，也是抗血管生成治疗的主要趋势之一。
3.3 ADCs药物治疗的未来
过去10年的ADCs临床开发揭示了一个关键事实：传统化疗和抗体疗法的规则并不完全适用于ADCs。由于ADCs是由可互换的组件构成的模块化系统，因此可以通过战略性调整来优化其功效和毒性特性。人工智能和其他计算方法能够利用大数据提高解决ADCs复杂问题的效率和准确性。这些数据有助于探索新的ADCs结构，包括分析有效载荷和连接系统，并确定特定结构的药物/抗体比率范围。预计人工智能将在指导未来药物和临床试验设计中发挥关键作用，提高ADCs分配给潜在受益患者的效率，并帮助选择理想的药物靶标及治疗适应证。联合疗法或新型双抗ADCs药物的开发提供了新的治疗方向。未来工作将集中在寻找新的靶点，扩大ADCs的靶向效果，特别是确定可能受益的患者群体。这些进展有望使卵巢癌治疗实现革命性变化，为患者带来更有效的治疗选择，使卵巢癌患者能够实现类似于慢性病患者的长期生存。随着科技的发展和新疗法的不断涌现，卵巢癌治疗领域正迎来前所未有的机遇。
四、总结
生物标志物选择性靶向治疗的时代正在快速到来，以生物标志物来选择患者进行治疗已成为目前卵巢癌治疗的方向，力求实现真正的精准和个性化治疗。在临床试验向现实世界的转换过程中，尤其是在发展体系中，生物标志物检测的技术、可及性、一致性的问题依然是十分关键的阻碍。同时，靶向药物因选择性低、存在脱靶效应而引起的不良反应问题依然有提升的空间。展望未来，通过持续的研究和技术创新，结合免疫治疗等不同机制的治疗方法，以及利用人工智能辅助药物开发和循环肿瘤DNA、m6A修饰以及长链非编码RNA等新的分子标记的发现，卵巢癌治疗有望变得更加个性化。这些进展将有助于更有效地应对女性健康面临的严峻挑战，为卵巢癌患者提供更有效的治疗选择。
参考文献：黄山高,吴月玲,张颖.瞄准未来：卵巢癌靶向治疗的新进展[J].实用医学杂志,2024,40(14):1901-1907.
文章来源： 实用医学杂志
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