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多项研究证明:PARP抑制剂+TKI不是耐药卵巢癌“最优解”
2024-11-18
标签:
卵巢肿瘤
  
来源:38度医
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卵巢癌经历多次化疗后,对传统化疗药物耐药是制约疗效的关键因素。也因为历经多线化疗,副反应也同步增加。因此对于耐药卵巢癌后线治疗“去化疗”是显而易见的治疗思路,如果能避开传统化疗药物而降低耐药,同时降低治疗副反应,是铂耐药卵巢癌的治疗方向。 PARP抑制剂通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复,从而杀伤肿瘤细胞,目前在卵巢癌治疗中广泛应用。 小分子酪氨酸激酶抑制剂类药物(tyrosine kinase inhibitors,TKI),比如国内阿帕替尼,安罗替尼等,靶点多,抑制多个血管相关生成因子受体(VEGFR、PDGFR、EGFR等),从而抑制肿瘤血管生成,发挥抗癌效应。PARP抑制剂+TKI似乎是最有潜力的“去化疗”方案。 ANNIE研究为铂耐药复发卵巢癌治疗带来新曙光 中山大学肿瘤防治中心刘继红教授开展ANNIE研究,该研究入组40例患者,截至2022年7月7日,中位随访时间为19个月,1例患者仍在接受治疗。27例患者因疾病进展停止治疗,5例因AEs停止治疗,6例因患者要求停止治疗,1例因违背方案(接受化疗)停止治疗。18例患者死亡。中位OS为18.2个月(95%CI:12.1~NE)。客观缓解率为50%(95% CI 33.8%~ 66.2%)。 单从有效率来看,ORR能达到50%,还是很高效的,毕竟对于铂耐药卵巢癌而言,传统化疗药物的有效率不超过30%。但这个研究最多只能说让我们看到希望,因为该研究,单臂无对照组,样本量低,仅仅40例患者,循证医学证据级别不高。 NRG-GY005研究让“PARP抑制剂+TKI”模式“曙光褪去” GY005研究是III期RCT研究,循证医学证据最高。国外安罗替尼,阿帕替尼未上市,TKI药物选择的是西地尼布,这个是阿斯利康产的 ,针对VEGFR1、VEGFR2、VEGFR的TKI药物。 该试验分4组,奥拉+西地尼布;奥拉单药;西地尼布单药;以及铂耐药卵巢癌标准的非铂单药(紫杉醇,脂质体阿霉素,拓扑替康)。 2024年SGO会议公布了GY005的结果。从ORR上看,PARP抑制剂+TKI模式确实最高,低于国内ANNIE研究,为31.4%,西地尼布单药组也能达到22%,传统的非铂治疗单药只有13.4%。 最终的生存分析结果显示:相对于传统的非铂单药化疗,PFS以及OS方面,奥拉帕利联合西地尼布并未达到统计学意义的获益。 思考 ORR获益不等于PFS获益不等于OS获益 癌症治疗中,缓解率的升高(ORR)并不一定与生存获益直接相关或者密切相关。ORR高表示缩瘤效应好,但是需要带来长生存才是金标准。就像有些人跑得快,不一定能跑的时间长,我们希望既跑得快,还要跑得时间长。 还有患者所有对药物反应很好,但是可能无法耐受药物不良反应可能导致患者过早停止治疗,此时即使该药物的客观缓解率较高,患者也可能由于过早停药而导致肿瘤复发、进展,因此不能达到延长生存的目的。之所以OS是评估疗效的金标准,因为OS既是有效性指标,也是反映药物安全性的指标,是有效性与安全性叠加的结果。 ORR获益的意义 很多癌症患者的后线治疗,无手术机会,历经多次化疗,也是由于这部分患者,大部分传统药物已经耐药,效果差,治疗需求极为急迫,如果不考虑长生存获益,有药物能实现高效缩瘤,也能改善生活质量,有现实的临床意义。比如复发的淋巴结肿大压迫到神经、肌肉、静脉,引起疼痛,回流障碍,淋巴结缩小之后患者疼痛症状明显缓解,肿胀好转。 GY005的生存曲线 从GY005研究的PFS以及OS的生存曲线上看,PFS曲线在两年前,OS在1年前,三条曲线基本上能分开,表明不同的试验组有生存差异,也表面这段时间ORR的提高发挥了作用,但随着随访时间延长,三条曲线重合,失去生存差异,提示ORR的提高并不是持续性的,未转化生存获益。 来源:38度医 责编:YuTing

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