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免疫治疗再获突破,复发/晚期子宫内膜癌一线治疗模式或将变革
2023-06-02
作者:吴涛
标签:
子宫肿瘤
  
来源:Dr WT
浏览量:2859
晚期/复发性子宫内膜癌免疫+化疗+免疫治疗维持,或将成为一线标准治疗模式。 子宫内膜癌在欧美发达国家位于妇科恶性肿瘤首位,中国目前宫颈癌居首,但随着HPV疫苗接种,肥胖人群增加,预计以后内膜癌将超过宫颈癌。子宫内膜癌绝大多数为腺癌,对放射治疗相对不敏感,治疗以手术为主和药物治疗为主。 虽然早期子宫内膜癌5年相对生存率较高,但是如果患者就诊时已处于晚期,或早期治疗后出现复发转移,五年生存率不超过25%,另外,复发后我们治疗的选择很有限,是我们医生的难点和这部分患者极大的痛点。 子宫内膜癌分期及对应预后情况 在肿瘤免疫治疗突飞猛进的盛况之下,我们看到很多癌种,免疫治疗或单药或联合其他药物从后线治疗迈向前线用药,直逼新辅助治疗,且很多研究获得惊人效果。免疫治疗的生物标记物(bio-marker)有很多,其中MSI-H/dMMR状态是实体瘤中公认的免疫获益标记物。 这一类MSI-H/dMMR肿瘤表现出更高的肿瘤突变负荷以及更多的免疫细胞浸润,呈现出“免疫热肿瘤”的微环境状态,是适合接受免疫治疗的优选人群。 在妇科肿瘤中,子宫内膜癌MSI-H/dMMR的占比最高,其中新诊断的子宫内膜癌发生率约为30%,复发性子宫内膜癌的发生率为13%-30%。其次为宫颈癌,MSI-H/dMMR发生率约为2.62%,PD-L1阳性表达率较高,可达34.4%-96%,称之为免疫“热肿瘤”。大多数卵巢癌为浆液性上皮性卵巢癌,MSI-H/dMMR发生率为1.37%,PD-L1阳性表达者占10%-30%。子宫内膜癌免疫治疗这几年进展迅速。 1、晚期/复发性子宫内膜癌化疗失败后免疫治疗的应用(二线治疗) KEYNOTE-775研究(“可乐”组合疗法,去化疗) 对于接受铂类化疗失败后的晚期子宫内膜癌患者尚没有明确的标准治疗方案。KEYNOTE-775研究(发表于新英格兰医学杂志NEJM)评估了先前接受过至少一种含铂化疗方案的晚期子宫内膜癌患者接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的疗效。 试验结果显示:与化疗(阿霉素或紫杉醇)相比,帕博利珠单抗联合仑伐替尼显示出了OS和PFS的显著改善,患者死亡风险降低了32% (HR=0.68 [95% CI, 0.56-0.84];p=0.0001),疾病进展或死亡风险降低了40% (HR=0.60 [95% CI, 0.50-0.72];p<0.0001)。 值得注意的是其中dMMR和全人群预后均有改善。基于此研究目前NCCN指南及FDA推荐该方案适合既往接受全身治疗后病情进展,且不适合根治性手术或放疗晚期/复发性子宫内膜癌。 2、晚期/复发性子宫内膜癌中免疫治疗的应用 (一线治疗) 昨天NEJM杂志及SGO2023大会公布了NRG-GY018和RUBY研究。在传统含铂化疗的基础上,联合免疫治疗,并免疫治疗维持,在晚期、转移性或复发性子宫内膜癌的一线治疗中的应用。 在中位随访时间达到12个月时,接受帕博利珠单抗+化疗联合治疗的dMMR组患者,疾病进展或死亡风险较安慰剂组大幅下降了70%(HR=0.30, 95% CI: 0.19-0.48),两组的12个月PFS率分别为74%和38%; 在错配修复正常(pMMR)人群中,帕博利珠单抗也较安慰剂显著延长了中位PFS(13.1个月 vs. 8.7个月) (HR, 0.54; 95% CI, 0.41 to 0.71; P<0.001)。 RUBY trial 研究 试验设计和NRG-GY018研究类似 同样值得注意的是:多塔利单抗联合化疗是500mg,维持阶段增加至1000mg,但维持阶段是6周一次,不是3周一次。 试验结果: RUBY研究的中位随访时间相对更长,目前MSI-H/dMMR组及全人群的中位随访时间均超过2年,本次公布的数据同时包括了主要终点PFS数据,以及关键次要终点总生存期(OS)的首次期中分析数据(OS数据尚未完全成熟)。 PFS 全人群,pMMR及dMMR状态均显著获益 PFS方面,接受Dostarlimab(多塔利单抗)治疗的MSI-H/dMMR组患者疾病进展或死亡风险下降了72%(HR=0.28),2年PFS率是安慰剂对照组的4倍(61.4% vs. 15.7%);pMMR/微卫星稳定(MSS)患者及全人群中,Dostarlimab也显著延长了中位PFS(注意pMMR HR置信区间较宽)。 小结与思考 NRG-GY018纳入研究人数较大,虽在全球四个国家(美国,加拿大,日本,韩国)开展,但是亚洲入组患者仅仅31例。RUBY研究全球多中心研究,但主要纳入欧洲患者居多,亚洲患者入组仅仅8例。种族/地区对疗效有无影响尚不明确,能不能将该研究结果直接外推至亚洲人群,个人认为需要更多亚洲的数据确认。就如卵巢癌奥拉帕利,尼拉帕利均有中国地区的研究,这样可能在亚洲患者中证据更为充分。

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