本期主题：孕期吸烟对胎儿胎盘相关影响

本期主讲：汪晖 教授

武汉大学药理学教授、博士生导师，湖北省发育源性疾病重点实验室主任。从事外源物发育毒性研究。主持国家自然科学基金重点项目3项，发表SCI收录论文106篇。

　　本期课程摘要：

　　近年来，孕期烟雾暴露导致子代发育毒性的胎盘相关机制，被逐渐发现和重视，不管是动物还是人类，更多研究成果将对未来众多宫内疾病的诊疗起到一定的作用。今天由武汉大学的汪晖教授结合她实验室的相关研究进展来讲述孕期烟雾暴露与胎盘、胎儿发育的相关性。

　　一、烟雾发育毒性及宫内编程效应

　　发育毒性是指亲代接触外源因素对子代造成的有害作用，表现为胎儿畸形、功能异常、生长迟缓甚至死亡。

　　毒物、药物、食品等外源物的暴露途径、发生机制及毒性表现常常存在共性改变，目前有关外源物对成人肝肾、骨髓、内分泌系统等的慢性毒性研究较多，但对胎儿发育毒性的相关研究较少。近十年来，国内外学者在孕期不良环境、胎儿出生体重与成年慢性疾病(如代谢综合征、神经精神性疾病)之间开展了大量循证研究，提出“健康与疾病发育起源”(DOHaD学说)

　　宫内发育迟缓(IUGR)也称宫内生长受限(FGR)是最常见的发育毒性类型，全球发病率2.75%-15.33%，主要表现为低出生体重，可引起胎儿窘迫、新生儿窒息、围产儿死亡等不良妊娠结局，成年后可出现体格发育落后、智力发育低下、慢性疾病易感等一系列问题，而烟雾是IUGR的明确诱因。

　　烟雾发育毒性：调查显示，世界10亿吸烟者中，低收入和中等收入国家约占80%，发达国家20%-50%孕妇吸烟，25%-29%吸烟直至妊娠结束，我国女性主动吸烟率为2.4%，但被动吸烟暴露率高达54.6%。

　　流行病学与实验室研究显示：孕期烟雾暴露和出生体重之间存在负相关，可导致婴儿猝死综合征、免疫系统异常、肥胖和先天性心脏病，也可引起子代神经精神异常患病率增加，如注意力缺陷、过度兴奋状态及行为紊乱等。

　　烟雾中的有害因子中，尼古丁是已明确能扰乱胚胎发育的主要因子，血中尼古丁水平和IUGR发生间存在线性正相关、烟雾暴露所致IUGR等不良妊娠结局及子代成年疾病易感的发生机制目前尚无完整、系统的理论体系，较为公认的机制假说有宫内内分泌发育编程改变、氧化损伤和线粒体功能异常和表观遗传修饰异常，其中最主要的“宫内内分泌发育编程改变”。

　　胎儿内分泌轴功能发良异常涉及多个内分泌轴，其中最重要的是下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)。

　　Fowden AL于2005年首次提出宫内内分泌发育编程理论，认为不良的宫内环境引起胎儿HPA轴等多种内分泌轴发育异常，导致胎儿生长发育减慢及外周组织敏感性增加，胎儿出生后在正常营养环境中会出现体重“追赶式”生长和脂肪沉积，最终导致成年后胰岛素抵抗、代谢综合征易感性发生。

　　近年来，我们围绕孕期烟雾暴露进行了一系列的研究工作，从宫内改变、编程效应、疾病易感、风险评估方面探索烟雾发育毒性机制及防治策略，并得出以下结果：孕期尼古丁暴露所致的胎儿发育毒性具有“多靶点损伤”特点，可引起胎肾上腺代谢损伤和表遗传修饰异常，后者具有可遗传性。

　　动物实验发现，孕期尼古丁暴露可致IUGR胎鼠“母源性糖皮质激素过暴露”现象，表现为：胎血皮质酮浓度升高、母血皮质酮浓度升高、胎肾上腺皮质酮合成功能下降，胎盘糖皮质激素屏障打开。

　　母源性高GC同时可导致胎下丘脑-垂体-肾上腺轴功能发育抑制、胎组织糖脂代谢功能异常，胎儿出生成年以后会出现代谢综合征相关疾病易感现象，并发生跨代遗传。

　　研究发现，随着母血GC含量增加，母血代谢谱呈GC依赖性变化，母血GC量与胎鼠体重呈反比，故拟将母血GC作为内暴露标志物，母血中多种小分子GC代谢物作为效应标志物。期待更多的研究来证实，是否可以将母体血GC作为孕前疾病风险评估候选标志物。

　　研究结论：

　　1.孕期烟雾/尼古丁暴露可致子代IUGR及成年代谢性疾病易感。

　　2.“母源性GC过暴露”介导了孕期尼古丁暴露所致成年代谢综合征易感的“神经内分泌代谢编程机制”，为解析“DOHaD”学说提供了理论与实验依据。

　　3.母体血GC及相关小分子代谢物可能用于烟雾/尼古丁的孕前疾病风险评估，为制定出生缺陷一级预防综合措施提供了新思路。

　　二、烟雾发育毒性的胎盘发生机制

　　烟雾可致胎盘结构与功能发生改变，包括滋养层基底膜和绒毛膜厚度增加、合胞体滋养层坏死和凋亡、尼古丁受体表达相关因子增高、绒毛毛细血管体积分数降低、合胞体总表面多种酶及蛋白表达降低。

　　烟雾引起IUGR的胎盘机制主要包括：

　　1. 氧化代谢损伤机制

　　CYPs酶系(CYP1A1、1B1和2E1)参与多种前致癌物/毒物的氧化代谢，CYP1A1是胎盘外源物代谢的关键酶，其活性具有可诱导性。母亲吸烟增加人胎盘CYP1A1和1B1的表达，造成胎盘氧化损伤并影响胎儿发育。CYP1A1代谢活化外源物后，通过下调表皮生长因子受体，抑制胎盘滋养层细胞增殖。

　　2. GC屏障改变

　　胎盘主要通过11-羟类固醇脱氢酶2(11β-HSD2)及P-糖蛋白(P-gp)发挥屏障作用，保护胎儿不受外源毒物损害，吸烟导致胎盘GC屏障打开，降低胎盘11β-HSD2表达和活性。吸烟也可影响大鼠胎盘P-gp表达。

　　3. 表观遗传修饰异常

　　孕期吸烟导致胎盘上多种同胎盘发育相关的基因出现DNA甲基化修饰改变：如CYP1A1、NR3C1、11β-HSD2和HTR2-A等，但这些改变是否具有遗传性，目前仍无定论。

　　研究结论：

　　1. 孕期烟雾/尼古丁发育毒性机制与CYPs酶系统和P-gp介导的胎盘功能改变有关。

　　2当归有效单体成分—阿魏酸钠可减轻烟酒混合所致大鼠IUGR，其发生机制与胎盘抗氧化功能增强和P-gp诱导有关。

　　3.十字花科蔬菜单体成分—吲哚-3-原醇对生长发育无影响，但可加重烟雾所致大鼠IUGR发生，其机制与增加CYP1A1和P-gp表达介导的胎盘功能改变有关。

　　围绕孕期烟雾暴露进一步开展更多、更实际的研究工作，对人类胎盘及胎儿健康有着深远意义，试验来源于临床，又反馈到临床，希望这些最近的研究学说能够对临床起到一定的指导意义。