妇产科治疗性研究中的对照问题(一)

　　［编者按］　在本刊收到的论文中，尤其是临床研究论文，经常存在一些设计不够合理、统计学方法应用不恰当等方面的问题，严重地影响研究结论的科学性、可靠性与可借鉴的价值，也影响刊出论文的质量。为此，本刊特开辟“临床科研设计”栏目。从本期开始，按不同的专题陆续刊登有关科研设计的文章，结合理论对刊出文章中存在的问题进行实例分析，力图从实际出发，以易理解的方式，使读者能够充分理解并掌握临床科研设计的基本原则和要求，提高临床科研设计水平。同时，也希望广大读者与作者对本刊的这一栏目提出意见与建议，共同将此栏目办好。

许良智　陈进　王家良

　　治疗性研究在妇产科领域有广泛的应用，例如要了解某种新药或新的方法是否有效；某种新药或新的疗法与老药或传统的、标准的疗法比较是否作用更强，副作用更小；几种治疗方法中哪一种方法最为有效等，都需要一定的临床研究论证。

设立对照的必要性

　　怎样进行上述各种治疗性研究呢我们经常见到一些研究，先对一组病人进行某种治疗，然后对病人进行追踪，了解这种治疗是否有效。比如某篇文章报道，作者在探讨绝经后妇女激素替代疗法对心血管的保护作用时，给90例绝经后妇女口服利维爱3个月，然后比较服用利维爱前后血脂变化的情况。结果，总胆固醇(TC)由治疗前的(5.82±1.08) mmol/L下降到治疗后的(5.26±0.83) mmol/L(P<0.05)；甘油三酯(TG)由治疗前的(1.63±0.44) mmol/L下降到治疗后的(1.02±0.41) mmol/L。作者因此得出结论，利维爱对脂蛋白的影响对病人是有利的^［1］。这种研究方法简单易行，不需要很多经费，也不存在医德问题。但是，仅根据这一结果，即TC下降约0.5 mmol/L，就得出利维爱对脂蛋白有利的结论是否正确这个研究的论证强度如何是否为最佳方案如果我们仔细分析一下病情和这种研究方案，就会发现血脂不仅受激素等药物的影响，同时也会受饮食、生活方式等的影响。在检查了血脂后，往往病人会引起对血脂予以重视，从而改变饮食或生活习惯，如减少脂肪摄入、加强体育锻炼等，经过一段时间后，即使不用任何药物，血脂水平也很可能有一定水平的下降。因此，这篇文章所述的内容即发现血脂水平下降，到底是由于使用了利维爱，还是由于研究对象在用药过程中调整了饮食结构，或是由于两种因素共同作用的结果，从这种研究方法中，我们无法得到确切的答案。
　　如何解决这个问题呢通常，我们需要一组病情(比如血脂水平、绝经时间)与给利维爱治疗的妇女(治疗组)相似，而且年龄、经济状况、受教育程度、身高、体重、体重指数等基线状况，甚至饮食、生活习惯改变的趋势都与治疗组相近，但不给利维爱治疗的妇女，对她们和给利维爱治疗的妇女同时进行观察，并于3个月后比较两组的血脂水平。这样比较出来的结果就基本上是利维爱治疗的纯效应。这组在各方面包括病情、基线状况与治疗组基本一致，与治疗组具有可比性但与治疗组处理不同的对象，叫做对照。只有在有对照存在的情况下，我们才可能比较出治疗是否有效。
　　从上面这个例子可以看出，在治疗性研究中设立对照的重要性。实际上，并非血脂改变才有这个问题。其他疾病，如妇产科的一部分青春期功能失调性子宫出血，在青春期不断生长发育过程中，下丘脑-垂体-卵巢的调节功能不断成熟、完善，大多数病人在初潮后的两年内可以自行恢复正常。如果给这部分病人进行药物治疗而不设立对照的话，我们很难判断病人月经的恢复是由于药物作用的结果，还是病人自身下丘脑-垂体-卵巢调节功能不断发育成熟的结果。因此，一般说来，妇产科疾病的治疗性研究多需要对照。

对照组的处理方法

　　上文已述，对照组的基本状况应该与治疗组基本一致，所不同的只是处理与治疗组不一样。治疗组一般使用我们要研究的药物或方法，对照组应该采取什么样的措施或处理呢
　　最容易理解的是空白对照，即当我们要研究一种新的药物或新的疗法是否有效时，给研究对象中的一组以这种药物或疗法进行治疗(治疗组)，另一组不给任何治疗(对照组)，仅进行观察。这种不给任何治疗仅进行观察的对照叫做空白对照。如在研究安定在人工流产术中的作用时，将病人分成治疗组和对照组，治疗组在术前于宫颈2、4、8、10点各注入安定1.5 mg，而对照组术前不给任何处理。然后，以6号宫颈扩张器能否通过宫颈作为标准，判断安定对宫颈松弛的作用，并以疼痛程度及恶心、呕吐症状等评价镇痛效果。结果，治疗组的142例病人中仅有3例宫颈不能通过6号扩张器，通过率为97.9%，而对照组100例中有98例6号扩张器不能通过宫颈，两组有显著的差异(P<0.01)；安定组轻度疼痛的人数为137例，重度疼痛的例数为0，无人出现恶心、呕吐， 对照组轻度疼痛的例数为0，而重度疼痛者有67例，恶心18例，呕吐75例，两组间有显著差异(P<0.01)^［2］。
　　虽然这种方法比较简单、直观，而且通过简单的对照和比较，我们似乎很容易看出治疗的效果。但是，这类研究方法有时可能导致错误的结论。从表面上看，如果两组的基线状况一致，得到的结果应该是安定作用的纯效果。就对宫颈的作用来看，基本上可以说是安定的纯效果，因为6号宫颈扩张器能否通过是一个比较客观的指标。但是，就镇痛效果来看，不完全如此。我们知道，疼痛不仅可以通过药物控制，也受精神因素比如暗示作用的影响。目前已知大约三分之一的严重不适，如术后疼痛、恶心、瘙痒等可通过给以不含任何药物成分的制剂(称为安慰剂)得到控制^［3］，即仅仅通过给药这一行为而不是通过药物作用得到控制。在这里，治疗组较轻的疼痛和全身反应是由于安定的作用还是由于宫颈给药这一行为造成的暗示作用不得而知。因此，一般不提倡使用这种方法。
　　而要了解某种药物或疗法对每种疾病是否有效，特别是对某些主观症状，如卵巢癌病人化学治疗时出现的恶心的改善有无效果时，对照组一般需要使用安慰剂。所谓安慰剂，是指外形、大小、颜色、味道等与治疗组药物一致，但不含任何有效药物成分的制剂。它们是特制的片剂、丸剂、滴剂或注射剂等，而不能是任选一种维生素或其他无副作用的药物。此外，对照组使用安慰剂的时间、次数和给药途径等都要与治疗组完全相同。这样，才不仅可以消除治疗组和对照组间由于药物外形、颜色、味道、气味等不一致而引起作用，而且可以消除由于给药行为如时间、次数、途径等不同引起的作用，是一种严格、科学、理想的方法。使用安慰剂的对照称为安慰剂对照。由于安慰剂的制作需要一定的条件，目前国内妇产科临床治疗性研究中使用得不多。
　　使用安慰剂和空白对照虽然可以了解每种药物或疗法是否有效，但都存在医德问题。比如，我们不可能对前置胎盘大出血的病人不给任何治疗或只给安慰剂治疗。只有在疾病本身允许的情况下即疾病本身允许不治疗的情况下，才能使用。比如，上述例子中的空白对照是基于目前我国人工流产手术术前多不给任何药物的事实，因此，是允许的。
　　对于不允许使用空白对照和安慰剂对照的情况怎么办呢通常，我们给治疗组使用经以往实践证实有效的常规治疗加新药或新的疗法，对照组只给这种常规治疗而不加新药或新的疗法。这样做的原因实际上仍然是使两组间具有可比性。因为，两组间除了自身基线状况一致外，治疗基线状况也一致，即两组都给同样的基础治疗，在此基础上一组加新的治疗，另一组不加新的治疗。如某作者在研究中医治疗妊娠肝内胆汁淤积症时，给治疗组鲁米那0.03 g、维生素K₁ 30 mg、维生素C 2 g加入10%的葡萄糖液中静脉滴注，每日1次，此外加中药茵陈汤。而对照组只给同样剂量的鲁米那和维生素，不给茵陈汤^［4］。这种方法比单纯的空白对照进了一步，既不影响病人的治疗，又可以在治疗疾病的同时了解新药或新的疗法的作用，同时可以避免安慰剂的医德问题。但同样具有空白对照不能排除给药行为影响的缺点，同时，由于多了一种治疗，有可能增加费用并影响病人的依从性。因此，只适应于病人经济状况和依从性较好的情况。
　　上面谈到的是要了解某种药物或治疗方法是否有效时，对照应该给以什么样的处理。如果要比较某种药物或治疗方法是否优于另一种药物或治疗方法，比如新的药物是否优于传统的药物，则应把传统的药物或疗法作为对照进行比较。即给对照组使用传统的药物，而治疗组使用新的药物。比如，对泌尿生殖系统的沙眼衣原体感染，以往多采用四环素或红霉素治疗，但其效果不尽满意。某作者为了解阿奇霉素对泌尿生殖系统感染的治疗效果是否比四环素好，将病人分成两组，治疗组使用阿奇霉素1 g，单剂量顿服；对照组使用四环素0.5 g，每日4次，共14 d，停药后进行比较。结果发现，使用阿奇霉素的总有效率高于四环素组^［5］。这种对照比较简单易行，不存在太大的医德问题，但无法排除药物外形、颜色、味道及给药时间、剂量、疗程等因素对病人的影响，有可能导致错误的结论。
　　但并非所有治疗性研究都需要设立对照，某些特殊的疾病如恶性肿瘤，一般不会通过饮食、生活习惯或其他因素的改变而自动痊愈。比如，某作者想了解宫颈癌后装放射性治疗是否有效，便对宫颈癌Ⅱa、Ⅱb及Ⅲa期的病人使用后装治疗机进行治疗。治疗后发现，当治疗剂量达到一定水平时，肿物完全消失，说明这种治疗方法有效^［6］。但这种方法不适于其他的疾病，而且，如果要比较两种治疗方法对恶性肿瘤的疗效哪一个好时，我们仍然需要设立对照。
　　总之，在治疗性研究中，多数需要设立对照。而对照组使用什么方法要根据研究的目的和性质而定，不能一概而论。如果我们在治疗性研究中能正确地使用对照，我们的研究结果就比较可信，比较具有说服力。否则，就可能导致错误的结论。

(本文编辑：姜民慧)

许良智（610041 成都，华西医科大学附属第二医院妇产科）
陈进（附属第一医院临床流行病学教研室）
王家良（附属第一医院临床流行病学教研室）

参考文献

1，巫淑静.绝经后妇女激素替代疗法对心血管的保护作用.心功能杂志，1998，10(3)：150.
2，郭瑞英.安定在人工流产术中的应用.长治医学院学报，1998，12：277-278.
3，Fletcher HR, Fletcher SW, Wagner EH. Clinical epidemiology. 3rd ed. Baltimore: Williams & Wilkins, 1996. 136-164.
4，章一涓，王健.中西医结合治疗妊娠肝内胆汁淤积症75例.安徽中医学院学报，1997，16(4)：23-24.
5，林瑞彬，张悦荣.阿奇霉素治疗沙眼衣原体尿道(宫颈)炎63例疗效分析.广西医学，1998，20：941-942.
6，杨洪滨，闫瑞敏，乐嘉榕，等.宫颈癌后装治疗近期疗效观察.内蒙古医学院学报，1998，20：130.