2009甲型流感（H1N1）重症感染的孕产妇的母儿结局的分析
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美国，2009年4月—2010年8月
Kimberly Newsome, MPH; Jennifer Williams, MSN; Shannon Way, MPH; Margaret Honein, PhD; Holly Hill, MD; Sonja Rasmussen, MD; Anne F McIntyre, PhD; Lyn Finelli, DrPH; Denise Jamieson, MD; William Callaghan, MD; Marianne Zotti, DrPH
公布于：2011年10月19日；致病率和死亡率周报。2011;60(35):1193-1196。© 2011年疾病控制和预防中心(CDC)
摘要和介绍
介绍
孕妇流感感染后住院和死亡的风险增加[1,2] 。从2004年开始，免疫实践顾问委员会(the Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP)建议所有的孕妇，无论在哪个孕期，在流感季节都要接种失活的流感疫苗[3]。然而，在2004年的建议之后，直到2009年的甲型流感（下面简称甲流）爆发期间接种率达到约50%之前，估计的孕妇每年流感疫苗接种的覆盖率仅为大约15%[4]。从2009年4月份，CDC与州和地区的卫生部门合作进行了对重症流感感染孕产妇的加强管理。为了明确在2009年甲流爆发期间重症感染的孕产妇的母儿结局，CDC分析了从2009年4月15日到2010年4月10日这段时间的资料，结果发现在347例重症孕妇中，75例死亡，272例入重症监护室(intensive-care unit，ICU)治疗并存活。存活的病例在出现症状后接受抗病毒治疗的时期早于死亡病例。与美国的普通人群相比，住院治疗流感期间分娩的重症感染孕妇更易娩出早产儿和低体重儿；而出院后出生的婴儿更易成为小于孕龄儿。这些数据显示了2009甲流病毒对孕妇及其婴儿的严重影响，强调了孕妇接种流感疫苗的重要性[3,5]，提出了当可疑或确诊流感感染的孕妇及时进行抗病毒治疗的价值[5,6]。
CDC一开始要收集所有的曾经报给州/地区卫生部门的在2009年4月15日到2009年8月21日期间发病的流感孕妇的资料。在2009年10月，CDC设立了CDC妊娠流感系，将其作为专门的不断完善的报道2009年8月21日到2010年8月10日期间重症感染孕产妇的体系。CDC曾经报道过2010年1月31日前报告给它的在2009年4月15日到2009年12月31日期间患病病例的调查数据[2]。卫生部门用已有的公共卫生调查设施来确定妇女在妊娠期或产褥期出现症状，入ICU治疗或死亡，并通过阳性快速流感诊断试验、实时反转录PCR或者病毒培养来确定实验室确诊流感。从流感系来说，需要的数据包括感染孕妇及其新生儿的人口统计学信息和临床信息。这些原始的CDC数据来自于53个州和地区中的50个合作的卫生部门；流感系的资料来自于50个州、3个地区和1个疆域。流感系的工作人员随访了不完整的病例直到尽可能地收集到母亲和婴儿的最终结局的资料。州与州之间的调查机制不同。在2009甲流爆发期间，被认为是感染2009 甲流病毒的妇女，当病毒类型未确定时，根据美国病毒调查数据，建议按照甲流感染处理[2,7]。
虽然原始数据包括流感病情不重的孕妇，流感系只包括重症患病妇女，而这个关于整个爆发期间(2009年4月15日至2010年8月10日)的数据分析只包括重症妇女（例如，死亡或者入ICU治疗）。类似地，因为产妇的数据不是最开始就收集的数据，因此所有的数据都是将孕妇与产妇分开报告，整个期间类型变化的差异仅限于妊娠妇女。人口统计学和临床因素用Fisher 确切检验法和相应的p值来比较。在流感系中报道的小于孕龄儿的标准是小于2005年出生体重的第十百分位数[8]。
从2009年4月15日到2010年8月10日，一共报道了347例重症孕妇，包括272例入ICU治疗并存活病例，75例死亡病例。同时报道了15个重症产妇，其中包括9个死亡病例。
我们获取了307例孕妇的基础医疗状况的信息，其中153 例(49.8%)有基础疾病/状况。与被送入ICU治疗并存活的孕妇病例相比，更多比例的死亡患者有基础状况(61.5%对46.7%，p=0.04，见表1)。基础状况（一般由病例报告中的待选框提示）包括哮喘、妊娠前/妊娠期糖尿病、肥胖、免疫抑制、癌症、妊娠前/妊娠期高血压、血红蛋白病和慢性的肺部、自身免疫、神经源性、肾脏、甲状腺及心血管疾病。死亡孕妇和入ICU治疗并存活的孕妇相比，年龄、种族、或者发病孕期的差别没有统计学意义。
表1 重症2009甲流感染孕妇（入ICU治疗或死亡）的特征—美国，2009年4月15日至2010年8月10日
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特征
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死亡(n =75)
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入ICU治疗并存活 (n = 272)
|
p 值
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||
|
No.
|
(%)
|
No.
|
(%)
|
||
|
母亲年龄 (岁)
|
|
|
|
|
|
|
发病时平均年龄 (range)
|
26.9 (18–43)
|
—
|
25.9 (16–43)
|
—
|
0.17*
|
|
不清楚
|
1
|
—
|
13
|
—
|
|
|
种族
|
|
|
|
|
0.89 †
|
|
白种人，非西班牙
|
21
|
(35.6)
|
88
|
(36.8)
|
|
|
黑种人，非西班牙
|
12
|
(20.3)
|
44
|
(18.4)
|
|
|
西班牙
|
20
|
(33.9)
|
88
|
(36.8)
|
|
|
其他种族
|
6
|
(10.2)
|
19
|
(8.0)
|
|
|
不清楚
|
16
|
|
33
|
|
|
|
症状出现时孕期
|
|
|
|
|
0.23 †
|
|
孕早期(0–13周)
|
5
|
(6.9)
|
16
|
(6.5)
|
|
|
孕中期(14–28周)
|
22
|
(30.6)
|
103
|
(41.7)
|
|
|
孕晚期(≥29周)
|
45
|
(62.5)
|
128
|
(51.8)
|
|
|
不清楚
|
3
|
|
25
|
|
|
|
伴发疾病/状况
|
|
|
|
|
0.04 †
|
|
无伴发疾病/状况
|
25
|
(38.5)
|
129
|
(53.3)
|
|
|
伴发下面任意一种疾病/状况
|
40
|
(61.5)
|
113
|
(46.7)
|
|
|
哮喘
|
22
|
|
55
|
|
|
|
肥胖
|
19
|
|
39
|
|
|
|
妊娠前/妊娠期糖尿病
|
11
|
|
16
|
|
|
|
其他医疗状况§
|
19
|
|
40
|
|
|
|
不清楚
|
10
|
|
30
|
|
|
|
预防性抗病毒治疗
|
|
|
|
|
0.02 †
|
|
未应用神经氨酸酶抗病毒治疗
|
10
|
(13.9)
|
13
|
(5.2)
|
|
|
任何神经氨酸酶抗病毒治疗¶
|
62
|
(86.1)
|
238
|
(94.8)
|
|
|
不清楚
|
3
|
|
21
|
|
|
|
总计
|
75
|
100.0
|
272
|
100.0
|
|
|
症状出现到开始治疗的时间**
|
|
|
|
|
<0.01 †
|
|
≤2
|
4
|
(7.0)
|
76
|
(40.6)
|
|
|
3–4
|
11
|
(19.3)
|
47
|
(25.1)
|
|
|
>4
|
42
|
(73.7)
|
64
|
(34.2)
|
|
|
不清楚
|
8
|
|
72
|
|
|
|
总计
|
65
|
100.0
|
259
|
100.0
|
|
*用t检验来评估死亡患者和入ICU治疗患者之间的差异；
†用Fisher确证检验来评估死亡患者和入ICU治疗患者之间比率的差异；
§包括免疫抑制、癌症、妊娠前/妊娠期高血压、血红蛋白病和慢性的肺部、自身免疫、神经源性、肾脏、甲状腺及心血管疾病；
¶包括仅用神经氨酸酶抑制剂治疗(奥司他韦或者扎那米韦)；
**除外没接受神经氨酸酶抗病毒治疗的妇女。
[NextPage]
死亡妇女与存活妇女相比，接受神经氨酸酶抑制剂抗病毒治疗的比例有统计学差异（86.1%对94.8%，p=0.02，见表1)；治疗时限有明显差异(p<0.01)。在发病2天内接受了神经氨酸酶抑制剂抗病毒治疗的患者，死亡孕妇中只有4例(7.0%)，而存活孕妇中有76例(40.6%)。流感系收集的是2009年8月21日后发病的重症流感感染的资料。然而，第一次的2009 H1N1疫苗的接种直到这个日期的2个月后才进行，在218例的流感系的数据中只有105例 (48%)是接种状态。在这105例中，3个被送入ICU的妇女在发病之前接种了2009 H1N1疫苗。死亡病例中没有一例接种2009 H1N1疫苗。
妊娠结局的数据仅来自于流感系资料。在218例的流感系数据中，有168例 (77%)有关于妊娠结局的数据。在这168例的妊娠结局中，148例 (88%)为活产，11例 (7%)为自然流产，7例(4%)胎儿死亡，1例为异位妊娠，1例为妊娠15周时因宫内生长受限而进行的选择性流产。在85例的母亲流感入院治疗期间出生的活产单胎婴儿中，63.6%为早产(妊娠<37周)或极早期早产(妊娠<32周)，4.1%为小于孕龄儿，43.8%为低体重儿，69.4%送入新生儿ICU治疗，29.2% 5分钟Apgar评分低（≤6分，见表2）。54例在母亲流感入院治疗的出院之后的5–187天（平均85天）后出生的存活单胎婴儿中，20.8%早产，25.0%为小于孕龄儿，19.2%为低体重儿，22.0%送入新生儿ICU治疗，2.0% 5分钟Apgar评分低（见表2）。
表2 重症2009甲流感染孕妇（入ICU治疗或者死亡）的活产结局—美国，2009年4月15日至2010年8月10日
|
结局
|
母亲2009甲流感染住院期间分娩
|
母亲2009甲流感染住院治疗出院后分娩
|
估测的美国人群中所占的百分比（%）
|
||
|
数量
|
(%)
|
数量
|
(%)
|
||
|
分娩孕期(周)
|
|||||
|
极早期早产 (<32)
|
17
|
(22.1)
|
0
|
—
|
 |
|
早产 (32–36)
|
32
|
(41.6)
|
10
|
(20.8)
|
|
|
极早期早产和早产(<37)
|
49
|
(63.6; CI = 51.8–74.3)
|
10
|
(20.8;CI=10.5–35.0)
|
12.3*
|
|
足月(≥37)
|
28
|
(36.4)
|
38
|
(79.2)
|
|
|
不清楚
|
8
|
—
|
6
|
—
|
|
|
小于孕龄儿
|
|
|
|
|
|
|
≤相应孕龄体重的第十百分位†
|
3
|
(4.1; CI = 0.0–11.5)
|
13
|
(25.0; CI = 14.0–39.0)
|
10.0†
|
|
>相应孕龄体重的第十百分位
|
70
|
(95.9)
|
39
|
(75.0)
|
|
|
不清楚
|
12
|
—
|
2
|
—
|
|
|
出生体重(g)
|
|||||
|
低 (<2,500)
|
32
|
(43.8; CI = 32.2 –56.0)
|
10
|
(19.2; CI = 9.6–32.5)
|
8.2*
|
|
正常 (≥2,500)
|
41
|
(56.2)
|
42
|
(80.8)
|
|
|
不清楚
|
12
|
—
|
2
|
—
|
|
|
入新生儿ICU
|
|||||
|
否
|
22
|
(30.6)
|
39
|
(78.0)
|
|
|
是
|
50
|
(69.4; CI = 57.5–79.8)
|
11
|
(22.0; CI = 11.5–36.0)
|
6.1§
|
|
不清楚
|
13
|
—
|
4
|
—
|
|
|
5分钟Apgar评分
|
|
|
|
|
|
|
低 (≤6)
|
21
|
(29.2; CI = 19.1–41.1)
|
1
|
(2.0; CI = 0.1–10.7)
|
1.6¶
|
|
正常(>6)
|
51
|
(70.8)
|
49
|
(98.0)
|
|
|
不清楚
|
13
|
—
|
4
|
—
|
|
|
总计
|
85**
|
100.0
|
54**
|
100.0
|
|
CI = 95% 可信区间
† 数据来自于2005年出生文件http://www.cdc.gov/nchs/births.htm
** 所有的这些病例都来自于流感系（2009年8月21日后），已知为单胎活产（多胎除外），同时已知结局和分娩时期（4个母亲流感感染入院治疗的活产病例的分娩时期不清楚）；2009年8月21日之前（包括21日）发病孕妇的婴儿数据没有收集。
编者按：
这些数据强调了流感对于孕妇及其婴儿的严重影响。虽然之前的报道也提出了类似的关于孕妇的分析结果，但是目前还没有关于婴儿结局的报道。与美国平均的12.3%的早产率和8.2%的低体重率相比，因流感而住院治疗期间分娩的妇女，63.6%为早产或极早期早产，43.8%分娩了低体重儿[9]。相似地，与普通人群的10.0%的小于孕龄儿的比率相比，母亲因流感住院治疗出院后出生的小于孕龄儿的比率为25.0%[8]。
报道里的这些结论至少有4个局限性。第一，各个州和地区的病例收集要求和病例确证标准不统一。第二，从2009年8月，CDC仅收集并报道了重症感染的孕妇的资料，这个分析没有代表所有孕妇感染病毒的情况。第三，因为许多妇女在早孕期不知道已经妊娠，在早孕期的感染很可能没有被报道。最后，49.8%的妊娠妇女有伴发于重症流感的基础状况；虽然某一个伴发状况的存在对于生育年龄的妇女是常见的（例如，在美国34%的生育年龄妇女有肥胖）[10]，但是不良婴儿结局的程度与2009甲流感染有关还是与伴发状况有关不清楚。
这些数据重申了之前的建议，即当孕产妇疑似或者确诊流感感染时，要得到及时的经验性治疗[5,6]。此外，2009甲流对孕妇及其婴儿的严重影响强调了这类人群预防的重要性。孕妇的流感预防的奠基石仍然是流感疫苗；ACIP推荐无论是哪个孕期，孕妇都应该进行疫苗接种[3]。尽管已经有了这个建议，而且最近孕妇的疫苗接种率增加，但是其覆盖率还是低于最佳比率。这个人群的疫苗接种覆盖率的增加一直都是公共卫生优先考虑的关键[5]。
工具条
从这个话题里已经知道了什么？
根据从季节性流感和2009甲流爆发得到的资料，孕妇比普通人群更容易感染重症流感。在2009甲流爆发期间，孕妇的早期抗病毒治疗与入ICU治疗率和死亡率降低有关。
这个报告增加了什么内容？
在2009年4月15日到2010年8月10日这段时期，CDC收集了关于347例重症感染2009年甲流病毒的孕妇，包括272例入ICU治疗病例和75例死亡病例。与早期的报道一致，及时的治疗（例如，发病2天内）和推荐的抗病毒治疗与死亡率降低有关。在母亲因甲流感染住院期间出生的婴儿与普通人群相比，早产和低出生体重比率更大。母亲因甲流感染住院治疗出院后出生的婴儿的小于孕龄儿和低出生体重的比率更大。
对于公共卫生实践的提示是什么？
这些资料强调了孕妇无论在哪个孕期都应接种流感疫苗的重要性，以及对疑似或者确诊甲流感染孕妇应用抗病毒药物及时进行经验性治疗的重要性。
参考文献
1. Rasmussen SA, Jamieson DJ, Bresee JS. Pandemic influenza and pregnant women. Emerg Infect Dis 2008;14:95–100.
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3. CDC. Prevention and control of influenza with vaccines: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP), 2010. MMWR 2010;59(No. RR-8).
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5. Rasmussen SA, Kissin DM, Yeung LF, et al. Preparing for influenza after 2009 H1N1: special considerations for pregnant women and newborns. Am J Obstet Gynecol 2011;204:S13–20.
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10. Flegal KM, Carroll MD, Ogden CL, Curtin LR. Prevalence and trends in obesity among US adults, 1999–2008. JAMA 2010;303:235–41.
致谢
为CDC收集资料的州和地区的卫生部门工作人员，具体名单见http://www.cdc.gov/ncbddd/birthdefects/acknowlegements.html
发病率和死亡率周报。2011;60(35):1193-1196. © 2011 CDC