【背景】
口服避孕药（OCs）是妇女尤其是年轻妇女首选的避孕方法之一。OCs的制剂分很多种，其区别在于所含雌孕激素的剂量不同以及所含孕激素的种类不同。目前使用的OCs其雌激素剂量自15至35µg不等，所含孕激素包括第二代、第三代孕激素或更新的孕激素。第二代孕激素（左炔诺孕酮或炔诺孕酮），第三代孕激素（去氧孕烯、孕二烯酮或诺孕酯），新型孕激素为醋酸氯地孕酮及屈螺酮。屈螺酮为螺内酯的类似物，具有抗炎皮质激素及抗雄激素的作用，与其它孕激素相比可以减轻体重增加和水肿的发生，但目前对其副反应的研究还不多。
已有文献报道OCs的使用可以增加动静脉血栓的发生，关于屈螺酮与动静脉血栓发生风险的相关性的研究报道的结果并不一致。本研究通过一项对大型群体的人群队列研究，探求了使用不同OCs发生动静脉血栓的风险。
【实验方法】
本研究数据来自于以色列Clalit健康服务集团编码数据库中的临床资料。将在
确定动静脉血栓事件初次诊断的时间，对于停用OCs 6个月以后发生的动静脉血栓事件则不归因于口服避孕药。计算避孕药使用的时间，对每一个妇女的观察期为从开始口服药物至最后一次使用药物后的6个月或直至动静脉血栓事件发生为止。
对文献证实的与动静脉血栓的发生相关的危险因素包括肥胖（体重指数＞30,）、吸烟、高血压病史、高脂血症、糖尿病及癌症的数据进行了搜索和分析。
对第二代OCs（含二代孕激素）、第三代OCs（含三代孕激素）、含低剂量孕二烯酮制剂、含氯地孕酮制剂及含屈螺酮OCs对动静脉血栓的影响进行了对比分析。计算了与年龄、上述危险因素、使用避孕药的时间相关的动静脉血栓的粗发病率。使用Poisson回归分析计算每一个危险因子及OCs类型对于动静脉血栓的相对危险度（RR）。采用多变量分析进行了不同制剂组间（屈螺酮与三代OCs、屈螺酮与二代OCs、三代与二代OCs）的比较。
为确定不同雌激素剂量对于结果的影响，对含20µg炔雌醇与含30-35µg炔雌醇的三代OCs进行了比较。
【结果】
在本研究的人群中，14%的12-50岁的妇女及20%的16-35岁的妇女至少使用过一个处方的OCs。近年来，随着二代制剂使用的减少，含屈螺酮OCs的使用明显增加。使用含低剂量孕二烯酮及氯地孕酮避孕药的人群太少而无法进行多变量分析。
在随访的819 749（妇女年）中，共有329 995个年龄12-50岁妇女纳入本队列研究，构成了431 223例使用。研究期间，共有1017例动静脉血栓形成发生，其中359例深静脉血栓形成（35.3%），159例肺栓塞（15.6%），194例短暂性脑缺血发作（19.1%）及305例脑血管意外（30.0%），总体发病率为静脉血栓事件6.33/10 000妇女年，动脉血栓事件6.10/10 000妇女年。在单因素分析中，高脂血症、高血压、癌症、肥胖及年龄是静脉血栓发生的显著危险因子，动脉血栓事件也与糖尿病有关，在使用OCs的最初数月内血栓发生率最高。
多变量分析中，在调整了血栓相关危险因子的影响后，使用含屈螺酮OCs组发生静脉血栓的风险明显高于三代OCs组（RR1.43,95%CI 1.15-1.78），也高于二代OCs组（RR1.65,95%CI 1.02-2.65）。二代OCs组与三代OCs组间差异没有统计学意义。
含屈螺酮OCs和第三代OCs没有增加动脉血栓性事件（短暂性脑缺血发作或脑血管意外）的风险。在通过对第三代OCs不同雌激素含量的分析，发现含20µg雌激素与含30-35µg雌激素两种配方相比，发生动静脉血栓的风险没有差异。
【阐释及结论】
已有文献表明，静脉血栓形成是使用OCs的副反应之一。也有学者对于含屈螺酮OCs对血栓形成的影响进行了研究。一项欧洲自主监测研究，纳入了58 674个妇女，总的随访妇女年数为142 475，表明使用含屈螺酮OCs并不增加血栓等不良事件的发生。另一项研究的总的随访妇女年数为22 575，也没有发现差异，但可能与样本量过少有关。2009年丹麦的一项病例对照研究显示与第二代OCs相比，使用第三代OCs及含屈螺酮OCs可以增加发生静脉血栓形成的风险。最近的两项病例对照研究也发现使用含屈螺酮OCs者发生静脉血栓的风险高于第二代左炔诺孕酮制剂。但目前机制尚不清楚。
本队列研究通过对一个大型、随机的人群的数据库资料进行分析，比较了使用不同成分的OCs发生血栓形成的危险，并对血栓形成相关的危险因子进行了研究。得出结论：与第二代OCs和第三代OCs相比，使用含屈螺酮的OC可以增加静脉血栓（深静脉血栓形成及肺栓塞）发生的风险，但并不增加动脉血栓（短暂性脑缺血发作及脑血管意外）发生的风险。在使用含屈螺酮OC的人群中，其独立的发生静脉血栓的危险因子包括年龄的增加、肥胖及癌症病史。在使用的前4个月内发生静脉血栓的的风险最高。
随着含屈螺酮COC使用的增多，对其可能增加静脉血栓发生的危险性要予以重视，尤其是在年老或肥胖的妇女中。对于使用屈螺酮而发生静脉血栓的病理生理学机制要做进一步研究。
