朱宝生教授指出，胎儿染色体病，特别是导致严重临床后果的胎儿染色体病，在活产婴儿中的占比大约为0.8%-1.2%，另外，特纳综合征、克氏综合征等疾病虽然出现明显智力低下症状的情况不多，但依然会出现其他严重的临床表现，因此预防出生缺陷最基本的任务是要预防染色体病。

20年前在没有基因测序这些分子生物学检测手段之下，通过细胞培养进行细胞染色体核型分析，能够诊断出唐氏综合征、克氏综合征、特纳综合征这些染色体数目异常，以及一小部分染色体大片段缺失或重复，但该检测手段只能使婴儿的死亡率降低到1%左右。随着荧光原位杂交技术、荧光定量PCR检测、染色体芯片等逐渐应用到产前诊断领域，胎儿染色体病以及胎儿染色体微缺失综合征的产前诊断能力也逐渐得到提高。现在拷贝数变异检测技术的出现，对胎儿染色体病以及由胎儿染色体异常所造成的罕见病有了更强的诊断和预防能力。

朱教授表示，相较传统的细胞遗传学检查，CNV-seq检测能够多发现大约0.8%具有临床意义的染色体异常，在过去，使用常规的细胞遗传学检查，染色体微重复微缺失综合征容易被大量漏诊，现在不但不会漏诊，甚至还能够在产前诊断的病例中意外发现以外显子拷贝缺失/重复为变异特征的DMD单基因病。CNV-seq检测技术应用于临床后，婴儿死亡率在云南省第一人民医院已经下降到1.1‰，这是围产保健历史上最好的成绩。

朱教授希望未来产前诊断新技术（如二代测序、三代测序）能有进一步的应用与发展，同时也期待十年以后活产婴儿死亡率能够降低到万分之一。

众所周知，临床上为老百姓提供的服务和技术都必须是合规、合法的，产前诊断也不例外，未经过严格评审和考核的技术与产品，是不能够随意应用到产前诊断中的。新发布的CNV-seq产品，是全球第一款经过国家权威部门评审认定考核后，被授予三类医疗器械资质的试剂盒，可用来检测胎儿的染色体非整倍体以及染色体的拷贝数变异。CNV-seq检测能够一次性检测出胎儿染色体数目异常以及染色体上可能存在的微缺失、微重复拷贝数变异。通常情况下，细胞遗传分析可以检测出染色体数目异常，但在光学显微镜下无法观察出微小的拷贝数变异，所以就需要使用DNA测序或者其它分子生物学检测方法来进行检测。

在过去，需要使用两种不同的技术同时检测一个样本才有可能把染色体的数目异常以及拷贝数变异检测出来，现在有了CNV-seq技术，一次试验就可以满足以上两个方面的临床需求，这对于诸多罕见病的预防有着重要的意义。目前已知因染色体拷贝数变异导致的罕见病多达几百种，CNV-seq检测技术应用之后，经过检测的胎儿出生后基本上不会患因拷贝数变异所导致的罕见病。

从2019年开始，云南省第一人民医院与全国其他四家单位共同完成了CNV-seq检测试剂盒的临床试验。该临床试验采用细胞培养核型分析与包括CNV-seq在内的多种技术进行对比研究，针对真实产前诊断病例中胎儿的染色体非整倍体以及一部分拷贝数变异所导致的微缺失综合征，进行检测效能的客观测评。朱宝生教授表示，该试验技术难度较高，经历了四年时间才顺利完成，在这期间不仅需要对各类病人在不同场景下测评试剂盒的检测能力，看是否能检测出拷贝数变异的病例，还需要与其他的技术进行充分对比验证，包括能否验证出客观存在的拷贝数变异、能否检测出染色体的非整倍体嵌合体，以及检测能力是否与染色体芯片技术一致等等。通过在几千个病例中进行独立的、背靠背的试验，用统计数据来验证和考评CNV-seq技术产品是否优于其他的技术产品。最终的结果是：对比其他技术手段，CNV-seq检测技术是最准确、最灵敏，对样本要求最低的产前诊断技术。

朱教授讲到他们科室在试验期间也做了相关研究，在孕妇知情同意的情况下，同时使用细胞培养核型分析方法及CNV-seq方法对9452个胎儿的羊水和脐带血样本进行平行检测，观察两种方法的检测结果是否一致以及确认CNV-seq是否能够发现新的疾病。最终的研究结果不出所料，在这9452个病例中，细胞培养核型分析方法未能成功检测出52个病例，这就相当于产前诊断失败，而CNV-seq成功检测出了全部病例，所以从可靠性及对DNA样本的要求来说，CNV-seq技术表现最佳。

对于核型分析检出的染色体三体综合征病例，CNV-seq全部能够检测出来；对于核型分析检出的嵌合体病例， CNV-seq能够分析出10%以上的嵌合体，但对于3%、5%和7%这类低于10%的嵌合体CNV-seq难以判断，不能得出明确结论，但好在临床上这种低比例的嵌合体非常少见，临床上实际的漏诊概率也是很低的。再有就是嵌合比例越低，对临床后果和临床表现的影响就越轻，所以10%以下嵌合体的漏诊，客观上对临床的影响并不是太大。另外，对于染色体平衡易位和染色体倒位，CNV-seq是检测不出来的，但目前大部分研究表明，染色体平衡易位和倒位不会导致发育上的异常，对个体发育来说不具有临床意义，所以即便CNV-seq检测不出也是临床上可以接受的。而染色体平衡易位和倒位可以通过核型分析轻而易举发现。因此临床试验制定了这样一个规则：做产前诊断，CNV-seq一般情况下不独立使用，而是与细胞培养核型分析联合检测，这样可以避免遗漏染色体平衡易位和倒位的病例。

另外一种情况是核型分析中看到的染色体是正常的，而CNV-seq检测却能够发现致病性的拷贝数变异。在9452个病例中，82个病例在光学显微镜下染色体是正常的，但CNV-seq检测出了会导致胎儿患病的拷贝数变异。变异不同，临床症状以及疾病的严重程度也是不同，其中44个病例会导致非常严重的临床后果，比如早期死亡、严重的智力低下及多发畸形，CNV-seq技术在产前诊断中及时发现了这44个病例。

CNV-seq技术应用于临床后，产前诊断的质量和效能都得到了大幅的提升，朱教授称，对这九千多个检测结果正常的胎儿出生后进行了随访，结果很是欣慰：新生婴儿出生缺陷率只有1.28%，死亡率1.1‰，出生缺陷率和死亡率都是全国平均值的1/3。CNV-seq技术加入产前诊断后，绝大多数致病致死的出生缺陷都将被发现和预防，活产婴儿的健康质量得到大幅度的提高，未来在全国推广使用后，一定会为国家出生缺陷防控事业贡献新的力量。

从临床试验及科室研究的结果来看，朱教授认为，CNV-seq未来一定会成为产前诊断的常规必用技术。现在云南没有CNV-seq技术的部分医院或产前诊断机构，已经主动委托云南省第一人民医院开展CNV-seq检测，他们可以在本医院对病例进行细胞培养核型分析，然后送来5ml羊水样本进行CNV-seq检测，病人拿到产前诊断结果时既有细胞培养核型分析的结果也有CNV-seq检测结果，这样，医生在进行产前诊断临床咨询的时候，有了更为丰富的诊断参考信息，对于出生缺陷防控的咨询也会给出更好的意见和结果。依照云南目前的应用情况，CNV-seq检测一定会迅速地在全国得到推广及应用。

朱教授介绍，研究以及临床试验的考核评价方案是这样设计的：首先，选择临床上有可疑致病风险的病例，比如包括染色体非整倍体、染色体非整倍体的嵌合体以及染色体的片段缺失/重复，甚至预料不到的单基因或少数基因片段的缺失和重复；然后将这些病例进行CNV-seq检测，CNV-seq技术检测基因组是没有选择性的，无论是胎儿、流产组织，甚至不孕症门诊病人、儿科门诊病人，都能够准确地检测出基因组中100kb以上的片段缺失或者片段重复。

人类的基因组含有31亿个碱基对，任何一个染色体上片段的缺失都可能导致几个、几十个、上百个基因的丢失，反过来片段重复也是如此，可能导致几个基因、几十个、上百个基因的重复，因此就可能因为缺失和重复导致基因功能的异常。如果缺失的片段所对应的等位片段上出现致病的突变或者丧失功能的突变，那么就会出现出生缺陷和罕见病。正是因为CNV-seq技术的出现，才使大家对出生缺陷、先天性疾病及部分罕见病的认识比过去更为清晰。

主任技师，云南省第一人民医院医学遗传科主任，昆明理工大学教授，博士生导师

担任国家卫生健康委全国产前诊断专家组成员

国家卫生健康委西部优生与出生缺陷防控重点实验室常务副主任

中国优生科学协会副会长

中国优生科学协会出生缺陷防控专委会主任委员

中国医师协会医学遗传医师分会常委

中华医学会医学遗传学委员会委员

中国妇幼保健协会地中海贫血防治专委会副主委等学术任职

发表论文220多篇，担任《中国实用妇科与产科杂志》、《中华医学遗传学杂志》等杂志编委，荣获第四届中国出生缺陷干预救助基金会科学技术杰出贡献奖等省部级科学技术奖27项。