复发性宫颈癌首个ADC获批，NEJM发布试验结果

宫颈癌是威胁女性生命健康最常见妇科恶性肿瘤之一。宫颈癌患者接受初始治疗后，30%~50%会出现肿瘤复发或转移，而复发或转移性宫颈癌患者5年生存率仅为10%~20%。

2024年7月4日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表对复发或转移性宫颈癌患者应用替索单抗（tisotumab vedotin）二线或三线治疗的全球多中心、开放标签、随机对照、3期临床试验结果显示，与研究者选择的化疗相比，替索单抗将总生存期延长2个月（11.5个月 vs. 9.5个月），将死亡风险降低30%。美国FDA已于2024年4月29日全面批准替索单抗用于化疗期间或化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌，使其成为首个用于该人群二线及后线治疗的ADC。

子宫颈癌是全球女性第四大常见的癌症类型[1]，严重威胁女性健康，持续性高危HPV感染是子宫颈癌的主要病因。子宫颈癌的标准初始治疗包括放疗、化疗和/或手术切除。然而，对于复发或转移性子宫颈癌（r/mCC），治疗选择和治疗效果较为有限，预后很差，5年总生存率不到19%[2,3]。在大多数情况下，r/mCC患者将依赖全身性治疗，如以铂类为基础的化疗联合贝伐珠单抗靶向治疗。

近年来，免疫治疗的发展为部分子宫颈癌患者带来希望，最近的两项3期临床试验将帕博利珠单抗（PD-1抗体）或阿替利珠单抗（PD-L1抗体）免疫疗法用于治疗复发性子宫颈癌患者，使其总体生存获益[4,5]。单药使用西米普利单抗（cemiplimab）（PD-1抗体）在复发性子宫颈癌二线或后期治疗中也显示出总体生存获益优于化疗[6]，但复发性子宫颈癌仍然是一种致死性疾病，需要更多治疗选择。

组织因子在广泛的实体肿瘤中异常表达，其在子宫颈癌中的表达水平为94%~100%[7-10]，因此是抗体药物偶联物（ADC）的重要靶点。替索单抗（tisotumab vedotin）是一种正在研究的ADC，它由组织因子导向的人单克隆抗体与微管破坏剂MMAE（单甲基auristatin E）共价连接而成，递送到靶细胞内后释放MMAE，导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。MMAE也可离开靶细胞，进入并杀伤邻近肿瘤细胞，即发挥旁观者细胞毒性[7]。

2021年4月，在一项2期单臂临床试验（innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6）中[7]，替索单抗作为复发性子宫颈癌患者的二线或三线治疗显示出显著且持久的抗肿瘤活性和良好耐受性，因此美国食品药品管理局（FDA）于2021年9月加速批准，于2024年4月29日全面批准替索单抗用于化疗期间或化疗后疾病进展的r/mCC，使其成为首个用于r/mCC患者二线及后线治疗的ADC。

基于这些研究背景，Genmab和辉瑞公司启动了替索单抗用于r/mCC二线或三线治疗的全球多中心、开放标签、随机对照3期临床试验（innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057），该试验覆盖27个国家168个研究中心，共招募502名既往接受过一种或两种全身性治疗方案的r/mCC患者。纳入标准要求患者在标准双药化疗±贝伐珠单抗和/或抗PD-1/-L1（如果符合条件且可用）药物治疗期间或治疗后出现疾病进展，美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0~1分，且有可测量病灶。

患者按1:1比例随机分组，接受2.0 mg/kg q3w静脉注射替索单抗治疗或静脉注射化疗（托泊替康、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康或培美曲塞），治疗持续至出现不可接受的毒性或疾病进展。主要终点是总生存期（OS），关键次要终点是研究者根据《实体瘤疗效评价标准》（RECIST）v1.1评估的无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。其他次要终点是起效时间、环境持续时间、安全性、副作用和患者报告的结局。

2024年7月4日《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表的试验结果显示[11]， 502名患者被随机分配为替索单抗组（253例）和化疗组（249例），替索单抗组的OS显著优于化疗组。中位随访时间为10.8个月（95% CI，10.3~11.6），替索单抗组和化疗组中位OS分别为11.5个月（95% CI，9.8~14.9）和9.5个月（95% CI，7.9~10.7）（图1）。替索单抗组的死亡风险比化疗组低30%（HR，0.70；95% CI，0.54~0.89），替索单抗组和化疗组的12个月OS率分别为48.7%（95%CI，41.0~55.8）和35.3%（95%CI，28.0~42.7）。

图1. 主要终点：总体人群的OS[11]

研究者评估的替索单抗组和化疗组的中位PFS分别为4.2个月（95% CI，4.0~4.4）和2.9个月（95% CI，2.6~3.1）（图2），替索单抗组显著优于化疗组。替索单抗组疾病进展或死亡风险比化疗组低33%（HR，0.67；95% CI，0.54~0.82）。替索单抗组和化疗组的6个月PFS率分别为30.4%（95%CI，24.5~36.5）和18.9%（95% CI，13.8~24.7）。在ORR方面，替索单抗组17.8%（95% CI，13.3~23.1）显著高于化疗组5.2%（95% CI，2.8~8.8）。

图2. 关键次要终点：总体人群的PFS[11]

在这项研究中，替索单抗组和化疗组分别有250例和239例患者接受了至少一剂试验治疗，两个治疗组中分别有246例（98.4%）和237例（99.2%）患者至少发生过一次不良事件，其中最常见的不良事件是恶心、结膜炎和贫血。两组发生≥3级不良事件的患者人数分别为130例（52.0%）和149例（62.3%），最常见的≥3级不良事件是贫血、尿路感染和中性粒细胞减少。替索单抗组和化疗组分别有82例（32.8%）和94例（39.3%）患者发生严重不良事件。

特别关注的不良事件的定义为眼部病变、周围神经病变及出血事件。治疗期间替索单抗组患者治疗中断主要是为了进行剂量调整，以应对眼部和周围神经病变不良事件。研究者未观察到特别关注的4~5级不良事件，替索单抗的总体安全性良好。所有参加试验的患者均完成EORTC生活质量核心30问卷（QLQ-C30）。从基线到第5周期，两组的生活质量都总体保持不变，但化疗组表现出生活质量下降趋势，且替索单抗组QLQ-C30评分改善≥10分的患者百分比高于化疗组（13.9% vs. 3.4%）。

尽管子宫颈癌有非常有效的一级和二级预防措施，是一种可防治的疾病，但晚期和复发性子宫颈癌仍无法治愈，二线治疗仍然乏善可陈，缓解率一般，且缓解持续时间短。鉴于患者对有效新疗法的迫切需求，研究其他作用机制的治疗方案至关重要。替索单抗可通过直接释放到肿瘤细胞内和通过旁观者细胞毒性作用杀伤肿瘤细胞。

对于复发性子宫颈癌患者而言，替索单抗相较化疗似乎是一种很有吸引力的治疗选择。通过将精准靶向和高效杀伤相结合，替索单抗展现出良好的耐受性和显著持久的抗肿瘤活性，为子宫颈癌治疗开辟了新方向。它有望成为复发性子宫颈癌患者的首选二线或三线治疗方案，也预示着其在未来子宫颈癌治疗领域将拥有更广泛应用前景，打破当前治疗困境，为更多患者带来新选择！

参考文献

1. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin 2021;71:209-49.

2. Gennigens C, Jerusalem G, Lapaille L, et al. Recurrent or primary metastatic cervical cancer: current and future treatments. ESMO Open 2022;7:100579.

3. Cancer Stat Facts: Cervical Cancer. Available at: https://seer.cancer.gov/statfacts/html/cervix.html. Accessed July 3, 2024.

4. Colombo N, Dubot C, Lorusso D, et al. Pembrolizumab for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer. N Engl J Med 2021;385:1856-67.

5. Oaknin A, Gladieff L, Martínez-García J, et al. Atezolizumab plus bevacizumab and chemotherapy for metastatic, persistent, or recurrent cervical cancer (BEATcc): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet 2024;403:31-43.

6. Tewari KS, Monk BJ, Vergote I, et al. Survival with cemiplimab in recurrent cervical cancer. N Engl J Med 2022;386:544-55.

7. Coleman RL, Lorusso D, Gennigens C, et al. Efficacy and safety of tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6): a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2021;22:609-19.

8. Cocco E, Varughese J, Buza N, et al. Expression of tissue factor in adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the uterine cervix: Implications for immunotherapy with hI-con1, a factor VII-IgGFcchimeric protein targeting tissue factor. BMC Cancer 2011;11:263.

9. Cocco E, Varughese J, Buza N, et al. Tissue factor expression in ovarian cancer: implications for immunotherapy with hI-con1, a factor VII-IgGFc chimeric protein targeting tissue factor. Clin Exp Metastasis 2011;28:689-700.

10. De Bono JS, Concin N, Hong DS, et al. Tisotumab vedotin in patients with advanced or metastatic solid tumours (InnovaTV 201): a first-in-human, multicentre, phase 1–2 trial. Lancet Oncol 2019;20:383-93.

11. Vergote I, Martín AG, Fujiwara K, et al. for the innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057 Collaborators. Tisotumab vedotin as second- or third-line therapy for recurrent cervical cancer. N Engl J Med 2024;391:44-55.

述评作者

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张国楠，教授、一级主任医师、博士研究生导师（电子科技大学和成都中医药大学）。电子科技大学附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院妇科肿瘤中心（四川省医学甲级重点学科）主任导师、医学伦理委员会主任委员。国务院特殊津贴专家、国之名医。担任中华医学会妇科肿瘤学分会副主任委员/中华医学会妇产科分会常务委员、中国医师协会微无创医学专委会副主任委员等。担任《中华妇产科杂志》编委、《中国实用妇科与产科杂志》副主编、《实用妇产科杂志》副主编等。主编专著6部，发表学术论文340余篇，SCI收录35篇。牵头制定15项妇科肿瘤临床诊治中国专家共识。

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李俊杨，电子科技大学生物医学工程系在读博士，在SCI期刊及中文核心期刊发表论文5篇，参与国家及省级等科研课题多项。四川省医创会肿瘤免疫分会委员。

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