复发性宫颈癌首个ADC获批,NEJM发布试验结果
2024-07-15
作者:张国楠、李俊杨
来源:NEJM医学前沿
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宫颈癌是威胁女性生命健康最常见妇科恶性肿瘤之一。宫颈癌患者接受初始治疗后,30%~50%会出现肿瘤复发或转移,而复发或转移性宫颈癌患者5年生存率仅为10%~20%。 2024年7月4日,《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表对复发或转移性宫颈癌患者应用替索单抗(tisotumab vedotin)二线或三线治疗的全球多中心、开放标签、随机对照、3期临床试验结果显示,与研究者选择的化疗相比,替索单抗将总生存期延长2个月(11.5个月 vs. 9.5个月),将死亡风险降低30%。美国FDA已于2024年4月29日全面批准替索单抗用于化疗期间或化疗后疾病进展的复发或转移性宫颈癌,使其成为首个用于该人群二线及后线治疗的ADC。 子宫颈癌是全球女性第四大常见的癌症类型[1],严重威胁女性健康,持续性高危HPV感染是子宫颈癌的主要病因。子宫颈癌的标准初始治疗包括放疗、化疗和/或手术切除。然而,对于复发或转移性子宫颈癌(r/mCC),治疗选择和治疗效果较为有限,预后很差,5年总生存率不到19%[2,3]。在大多数情况下,r/mCC患者将依赖全身性治疗,如以铂类为基础的化疗联合贝伐珠单抗靶向治疗。 近年来,免疫治疗的发展为部分子宫颈癌患者带来希望,最近的两项3期临床试验将帕博利珠单抗(PD-1抗体)或阿替利珠单抗(PD-L1抗体)免疫疗法用于治疗复发性子宫颈癌患者,使其总体生存获益[4,5]。单药使用西米普利单抗(cemiplimab)(PD-1抗体)在复发性子宫颈癌二线或后期治疗中也显示出总体生存获益优于化疗[6],但复发性子宫颈癌仍然是一种致死性疾病,需要更多治疗选择。 组织因子在广泛的实体肿瘤中异常表达,其在子宫颈癌中的表达水平为94%~100%[7-10],因此是抗体药物偶联物(ADC)的重要靶点。替索单抗(tisotumab vedotin)是一种正在研究的ADC,它由组织因子导向的人单克隆抗体与微管破坏剂MMAE(单甲基auristatin E)共价连接而成,递送到靶细胞内后释放MMAE,导致细胞周期阻滞和细胞凋亡。MMAE也可离开靶细胞,进入并杀伤邻近肿瘤细胞,即发挥旁观者细胞毒性[7]。 2021年4月,在一项2期单臂临床试验(innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6)中[7],替索单抗作为复发性子宫颈癌患者的二线或三线治疗显示出显著且持久的抗肿瘤活性和良好耐受性,因此美国食品药品管理局(FDA)于2021年9月加速批准,于2024年4月29日全面批准替索单抗用于化疗期间或化疗后疾病进展的r/mCC,使其成为首个用于r/mCC患者二线及后线治疗的ADC。 基于这些研究背景,Genmab和辉瑞公司启动了替索单抗用于r/mCC二线或三线治疗的全球多中心、开放标签、随机对照3期临床试验(innovaTV 301/ENGOT-cx12/GOG-3057),该试验覆盖27个国家168个研究中心,共招募502名既往接受过一种或两种全身性治疗方案的r/mCC患者。纳入标准要求患者在标准双药化疗±贝伐珠单抗和/或抗PD-1/-L1(如果符合条件且可用)药物治疗期间或治疗后出现疾病进展,美国东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态评分为0~1分,且有可测量病灶。 患者按1:1比例随机分组,接受2.0 mg/kg q3w静脉注射替索单抗治疗或静脉注射化疗(托泊替康、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康或培美曲塞),治疗持续至出现不可接受的毒性或疾病进展。主要终点是总生存期(OS),关键次要终点是研究者根据《实体瘤疗效评价标准》(RECIST)v1.1评估的无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)。其他次要终点是起效时间、环境持续时间、安全性、副作用和患者报告的结局。