卵巢癌是致死性最高的女性生殖系统恶性肿瘤。据统计，在中国卵巢癌患者的5年生存率仅约40%[1]。幸而近年来，随着基因组学的发展，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂等靶向药物取得了一系列积极成果，作为患者的维持治疗药物，有效地延长了晚期卵巢癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），改变了卵巢癌的治疗格局[2]。目前，PARP抑制剂依然是临床探索的热点，近日在美国芝加哥举办的2023 ASCO年会上，公布了多项PARP抑制剂治疗卵巢癌的前沿研究。
本文中，复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授将立足晚期卵巢癌的一线治疗策略，结合2023 ASCO年会上公布的最新进展，以奥拉帕利为例梳理不同基因状态下卵巢癌一线维持治疗获益的循证证据。
优化卵巢癌一线治疗 PARP抑制剂奠定维持治疗新局面
卵巢癌是死亡率最高的女性生殖系统恶性肿瘤，约70%的患者在初次手术+含铂化疗后3年内即复发[3]，即便再次化疗，患者也会反复经历复发或进展，这一直是困扰临床的难题。欣喜的是，PARP抑制剂及抗血管生成药物的问世使卵巢癌的一线治疗格局发生了巨大变化，形成了“手术+含铂化疗+维持治疗”的新模式（图1）[4]，有效改善了晚期卵巢癌患者的预后。在包括我国在内的多个国家中，以奥拉帕利为代表的PARP抑制剂已获批用于晚期卵巢癌的一线维持治疗*。
图1：NCCN指南（Version 1.2023）
PARP抑制剂的抗肿瘤机制为“合成致死”效应，与同源重组修复缺陷（HRD）密切相关。如果细胞存在HRD，PARP抑制剂阻断碱基切除修复导致的单链断裂将无法修复，二者的“协同致死”效应最终导致细胞凋亡[5-7]。BRCA基因突变可导致HRD，其他相关基因突变也会导致HRD[8]。在卵巢癌患者中，HRD阳性人群占比约为50%（BRCAm人群和BRCAwt人群各约占一半）（图2）[9]。
图2：不同基因状态卵巢癌患者比例分布
与PARP抑制剂的作用机制相印证，不同基因状态的卵巢癌患者对PARP抑制剂的敏感性并不同。与HRD阴性患者相比，BRCAm或HRD阳性的卵巢癌患者可更加获益于PARP抑制剂单药以及与贝伐珠单抗联合的双药维持治疗[10]。因此，国内外指南均推荐将BRCA1/2和HRD检测用于指导卵巢癌一线维持治疗的方案选择[2,11,12]。
精准定位获益人群 奥拉帕利实现一线维持治疗全覆盖
奥拉帕利是全球首款获批上市的PARP抑制剂，在卵巢癌领域进行了充分的探索，在晚期卵巢癌的一线维持治疗中先后开展了SOLO-1、PAOLA-1、DUO-O等大型Ⅲ期临床研究。以下以奥拉帕利为例，为大家梳理不同基因状态下卵巢癌一线维持治疗获益的循证证据。
BRCAm晚期卵巢癌的一线维持治疗
SOLO-1研究[13,14]是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，纳入携带胚系或体细胞BRCAm的晚期上皮性卵巢癌患者在一线含铂化疗缓解（CR/PR）后接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗2年。
2020年ESMO发布的5年随访结果显示，奥拉帕利较安慰剂显著降低患者复发/死亡风险67%，两组的中位PFS为56.0个月 vs 13.8个月（HR=0.33；95% CI 0.25~0.43），5年PFS率为48% vs 21%。亚组分析显示，无论术后是否可见卵巢癌残余病灶，无论含铂化疗达到完全或部分缓解，奥拉帕利均可显著延长PFS。
图3：SOLO-1研究PFS结果
2022年ESMO公布的7年随访OS结果显示，奥拉帕利较安慰剂显著降低死亡风险45%，两组中位OS分别为仍未达到 vs 75.2个月（HR=0.55；95% CI 0.40~0.76），7年生存率分别为67.0% vs 46.5%。在安慰剂组44.3%患者后续使用了PARP抑制剂，奥拉帕利组14.6%患者后续使用了PARP抑制剂的情况下，两组的生存获益仍然达到了统计学差异。
图4：SOLO-1研究OS结果
PAOLA-1研究[15-17]是一项多中心、随机对照、双盲Ⅲ期临床试验，纳入新诊断的晚期高级别卵巢恶性肿瘤患者，奥拉帕利（2年）联合贝伐珠单抗（15个月）维持治疗对比贝伐珠单抗单药维持治疗的疗效与安全性。
2022年ESMO公布的5年随访结果显示，在HRD阳性人群中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组较贝伐珠单抗单药组降低复发/死亡风险59%，两组中位PFS为46.8个月 vs 17.6个月（HR=0.41；95% CI 0.32~0.54），5年PFS率为46.1% vs 19.2%。OS方面，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组较贝伐珠单抗单药组降低死亡风险38%，两组中位OS为75.2个月 vs 57.3个月（HR=0.62；95% CI 0.45~0.85），5年OS率为65.5% vs 48.4%。PAOLA-1研究的最终OS分析结果已于2023年5月19日正式全文发表于Annals of Oncology(IF：51.769)。
图5：PAOLA-1研究全文发表于Annals of Oncology
PAOLA-1试验中，后续交叉使用PARP抑制剂治疗比例分别为：奥拉帕利+贝伐珠单抗组17.3%，贝伐珠单抗+安慰剂组50.8%。即尽管约50%的对照组患者在进展后接受了PARP抑制剂治疗，但贝伐珠单抗+奥拉帕利维持治疗仍显示出有临床意义和统计学意义的OS获益。
图7：PAOLA-1研究OS结果
此外，2023年ESMO GC大会上，PAOLA-1研究进一步公布了基于基因状态对5年PFS数据的分析结果。结果支持在HRD阳性卵巢癌患者中使用奥拉帕利+贝伐珠单抗维持治疗作为标准治疗，且无论tBRCA状态如何。
非tBRCAm(含HRD阴性)晚期卵巢癌的一线维持治疗
DUO-O研究是一项随机、安慰剂对照、双盲Ⅲ期临床试验，该试验招募了1200多名新确诊的非tBRCAm晚期卵巢癌患者患者，随机分为3个治疗组：
Arm 1（对照组）：含铂化疗+贝伐珠单抗+安慰剂诱导治疗后，接受贝伐珠单抗+安慰剂维持治疗
Arm 2：含铂化疗+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗诱导治疗后，接受贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+安慰剂维持治疗
Arm 3：含铂化疗+贝伐珠单抗+度伐利尤单抗诱导治疗后，接受贝伐珠单抗+度伐利尤单抗+奥拉帕利维持治疗
图8：DUO-O研究设计
6月3日在2023 ASCO年会上，DUO-O研究以口头报告的形式重磅发布了其中期分析结果（摘要号：LBA5506）。
结果显示，意向治疗（ITT）人群中，即针对非tBRCAm晚期卵巢癌患者，与化疗+贝伐珠单抗（Arm 1）相比，化疗、贝伐珠单抗、度伐利尤单抗和奥拉帕利的联合疗法（Arm 3）将疾病进展/死亡风险降低了37%（HR=0.63; 95% CI 0.52~0.76），Arm 3和Arm 1中位PFS分别为24.2个月和19.3个月。在HRD阳性亚组中，与化疗+贝伐珠单抗（Arm 1）相比，化疗、贝伐珠单抗、度伐利尤单抗和奥拉帕利的联合疗法（Arm 3）将疾病进展/死亡风险降低了51%（HR=0.49；95% CI 0.34~0.69），Arm 3和Arm 1中位PFS分别为37.3个月和23.0个月。
图9：DUO-O研究ITT人群PFS结果
图10：DUO-O研究HRD阳性亚组PFS结果
此外，最值得关注的是，DUO-O研究对HRD阴性患者亚组的探索性分析显示，与化疗+贝伐珠单抗（Arm 1）相比，化疗、贝伐珠单抗、度伐利尤单抗和奥拉帕利的联合疗法（Arm 3）将疾病进展/死亡风险降低了32%（HR=0.68；95% CI 0.54~0.86），Arm 3和Arm 1中位PFS分别为20.9个月和17.4个月。
图11：DUO-O研究HRD阴性亚组PFS结果
评估化疗、贝伐珠单抗、度伐利尤单抗联合疗法的Arm 2组，相较Arm 1对照组，PFS的获益无显著统计学差异（HR=0.87；95% CI 0.73~1.04）。
OS和其他次要终点尚不成熟，将在后续分析中正式评估。
在安全性方面，联合疗法的安全性和耐受性与先前临床试验中观察到的安全性和耐受性以及单个药物的已知特征大致一致。
图12：DUO-O研究安全性结果
上文已提及，既往研究显示HRD阴性患者从PARP抑制剂的获益较小，此次DUO-O研究突破性地使用含铂化疗、贝伐珠单抗、度伐利尤单抗和奥拉帕利的联合疗法，使HRD阴性患者也实现了具有临床意义和统计意义的PFS改善，对临床实践具有极大的指导意义！
此外，MONO OLA1研究也是奥拉帕利针对BRCAwt晚期卵巢癌的一线维持治疗的III期临床试验，纳入BRCAwt的晚期卵巢癌患者（既往未接受且未计划接受贝伐珠单抗）在一线含铂化疗缓解（CR/PR）后接受奥拉帕利或安慰剂维持治疗2年，主要研究终点包括BRCAwt/HRD阳性患者的PFS和所有BRCAwt患者的PFS，目前该研究正在入组患者中，期待结果公布，为临床提供更多指导。
图13：MONO OLA1研究设计
综上，奥拉帕利精准定位人群，在晚期卵巢癌的一线维持治疗中从BRACm、到HRD阳性、再到BRCAwt（包括HRD阴性）人群，治疗方案从单药，到与抗血管生成药物贝伐珠单抗联合，再到与免疫检查点抑制剂度伐利尤单抗联合，步步为营，不断突破，实现了疗效获益的全覆盖。尤其此次2023 ASCO公布的DUO-O研究证明了将PARP抑制剂与免疫治疗相结合的巨大潜力，具有重要意义！相信随着更多临床数据的出炉，更多临床研究的开展，奥拉帕利在一线全人群的应用将为更多患者带来生存获益。
*奥拉帕利国内获批适应证：
1.单药用于携带胚系或体细胞BRCAm（gBRCAm 或 sBRCAm）的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
2.联合贝伐珠单抗用于同源重组修复缺陷（HRD）阳性的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
3.单药用于铂敏感的复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者在含铂化疗达到完全缓解或部分缓解后的维持治疗。
4.单药用于携带胚系或体细胞BRCA突变（gBRCAm或sBRCAm）且既往治疗（包括一种新型内分泌药物）失败的转移性去势抵抗性前列腺癌成人患者的治疗。
吴小华 教授
复旦大学附属肿瘤医院主任医师、博士生导师
妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗团队首席专家
中国抗癌协会卵巢癌专委会主任委员
中国初级卫生保健基金会妇科专委会主任委员
上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主委
中国抗癌协会常务理事
上海市抗癌协会常务理事
中国临床肿瘤学会 (CSCO) 理事
IGCS 国际委员会委员、亚太理事提名人
SGO 教育委员会委员、执行委员
西北大学Feinberg医学院妇产科系客座教授
NCCN 国际审阅专家
Int. J. Gynecol Cancer, Cancer Medicine, J. Gynecol Cancer, 中华妇产科学，中华临床解剖学等杂志编委
责任编辑：Tina