近期，中山大学附属第一医院梁炎春教授团队在Biomolecules（IF=5.6）发表一篇综述，探讨子宫内膜异位症相关性疼痛的发病机理以及地诺孕素在子宫内膜异位症相关疼痛中的治疗机理及临床应用（The Therapeutic Role of Dienogest in Endometriosis-Associated Pain: From Basics to Clinics）。该文章指出，神经纤维的异常分布、中枢敏化、炎症与免疫环境的失衡以及缺氧应激的互相串扰导致子宫内膜异位症相关疼痛的形成，而地诺孕素在上述病理生理过程中发挥关键作用，使其成为治疗子宫内膜异位症相关疼痛的有效药物。本综述通过阐述地诺孕素的作用机制及临床应用，提出地诺孕素在未来深入基础研究的重要意义和大规模多中心临床研究的前景，从而推动地诺孕素更广泛的临床应用。
提出临床治疗难点，聚焦机理研究
子宫内膜异位症（EMS）是一种常见的妇科良性疾病，其疼痛是最令人困扰的症状之一，深部子宫内膜异位症（deep infiltrating endometriosis，DIE）是导致患者出现不同程度或不同类型疼痛的主要原因。例如，当阴道或直肠阴道隔受累时，可引发性交痛；而肠道受累（多为直肠）的患者通常会经历里急后重或排便痛[1]；此外，若病变累及膀胱，则可导致耻骨上区疼痛及其他不适感。目前关于子宫内膜异位症相关性疼痛（endometriosis-associated pain,EAP)的相关机制仍为完全阐明，同时当前的医疗治疗仍面临诸多挑战，如治疗选择有限、个体差异显著以及长期耐受性问题。当药物疗效不佳时，亦需通过手术治疗来切除病灶并缓解疼痛。
基于近年最新研究进展，本综述全面分析了EAP的发病机理，同时阐述地诺孕素对EAP的作用机制及其临床应用，为地诺孕素在EAP进一步的研究和治疗提供新的参考。
EMS病灶的神经纤维异常分布和免疫-炎症串扰
子宫内膜异位病灶与神经纤维、免疫、炎症因子之间存在活跃的串扰。逆行月经血植入盆腔及腹腔可诱发炎症反应，在此过程中，炎症细胞和细胞因子会不同程度地增加，从而增强伤害感受器的敏感性，导致疼痛过敏。
另一方面，EMS促进神经因子的过度支配，而异常的神经浸润则有助于血管生成、神经发生、EMS及EAP的病灶转移。同时，子宫内膜异位病灶还会改变免疫微环境，导致IL-33水平异常升高[2]，IL-33与巨噬细胞中的ST2受体相互作用，增强 TNF -α和IL-1β的释放，触发炎症级联反应，从而引发异常疼痛。P2X3和TRPV1是神经病理性疼痛的关键受体，它们在分布异常的感觉神经纤维中表达，进而导致EAP的发生。因此，我们得出推论，神经纤维与子宫内膜异位病灶之间通过神经因子的作用存在密切的相互作用，这种作用可促进EMS的发生并诱发EAP (图1)。
图1. 子宫内膜异位病灶与神经纤维之间存在活跃的串扰
神经病理性疼痛与神经系统敏化
当神经末梢因异位子宫内膜侵袭引发炎症反应而被激活时，EMS病灶处的外周神经对损伤会产生致敏效应。既往研究发现，子宫内膜异位病灶内的神经束浸润程度与疼痛严重程度呈正相关。进一步而言，神经损伤可刺激病灶区的新生血管形成，并伴随新神经的生成。神经系统敏化在EAP的病理生理过程中起到重要作用，HPA 轴可触发持续的皮质醇释放并导致抵抗，皮质醇通过糖皮质激素受体（GR）激活小胶质细胞和星形胶质细胞，释放更多炎症因子[3]，最终加剧神经炎症及中枢神经系统敏化。同时，NGF直接作用于外周感觉神经元的TrkA受体，提高其兴奋性和敏感性，同时增加TRPV1和P2X3离子通道的表达，从而引发痛觉过敏[4-7]。NGF还可降低某些伤害感受器的阈值，刺激小型感觉神经元释放如P物质和 CGRP 等疼痛相关神经肽，进一步导致痛觉过敏[8] (图2)。
图2.中枢神经与周围神经系统敏化机制
地诺孕素在EAP中的作用机制
到目前为止，地诺孕素在缓解EMS症状及控制疾病进展方面进行了广泛研究，越来越多的基础研究正致力于探索其分子作用机制。本综述重点探讨了地诺孕素如何通过作用于中枢及外周系统，在EAP治疗及病变控制中发挥治疗效应。
首先，地诺孕素可通过降低血清雌激素水平，同时调节EMS病变或腹腔液中促炎因子与抗炎因子的表达水平，参与调节神经递质表达[9]。其次，其通过影响子宫内膜异位症间质细胞的生物学过程，改善缺氧微环境，控制EMS疾病进展，最终达到缓解疼痛的治疗效果（图3）。
图3. 地诺孕素在子宫内膜异位症相关疼痛中的发病机制
地诺孕素的临床应用也逐渐普及，研究证实地诺孕素对缓解痛经、性交痛、慢性盆腔疼痛、缩小卵巢子宫内膜异位囊肿以及改善生活质量均具有显著且稳定的疗效，同时，其有效性和长期治疗管理的安全性也在一定临床范围内得到了验证，相比于地诺孕素带来的疼痛症状缓解和生活质量改善，带来的点滴出血、闭经、体重增加副反应是大部分患者可以接受的。
总结
EAP是由原发异位病灶所引发的多重连续效应所致。异位间质细胞与子宫内膜细胞受到异常升高的雌激素影响，进而加剧炎症细胞数量的增加、细胞因子分泌，并导致神经纤维损伤及其分布紊乱。这些变化所形成的微环境不仅促进病灶的进一步增殖、转移，还诱发免疫-神经炎症交互作用，最终引发疼痛。此外，中枢神经系统作为核心感知与调控系统，在该疾病的进展过程中亦发挥着关键作用。地诺孕素的治疗优势源于其温和但持久的抗雌激素及镇痛效应，尤其在抑制子宫内膜异位病灶和缓解痛经方面表现显著，从而能直接改善患者的躯体活动能力及生活质量。
尽管长期使用地诺孕素可能引发不良事件，但其有效性，耐受性与长期使用的安全性在一定临床范围内均可接受。未来仍需进一步的基础研究及大规模临床研究，以验证地诺孕素在子宫内膜异位症及EAP中的发病机制、疗效与安全性，为内异症相关疼痛患者提供有效的治疗方案。
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研究团队介绍
中山大学附属第一医院妇科子宫内膜异位症研究团队长期从事子宫内膜异位症的基础与临床研究，主要着重探索子宫内膜异位症异位病灶炎症微环境、血管神经与雌激素之间的相互作用在内异症发展的作用机制，为后续子宫内异位症的研究提供新的研究方向和治疗靶点。目前团队主要成员有姚书忠教授、梁炎春副教授、王伟副教授、黄佳明副教授、刘多主治医师，以及杨如玉、麦华希、雷舜天、王泽海、陆曦、温磊、王兴、于畅洋、蓝煜、田惠轩等在读博士研究生和硕士研究生。该团队将丰富的临床工作经验和厚实的科研理论知识相结合，积极申请和承担国家和省级项目，研究子宫内膜异位症发生和发展的可能机制。目前已承担两项国家自然科学基金，两项省自然科学基金和数项省级、校级课题项目。秉承着追求真理、实事求是的科研精神，该团队已出色成立多项课题项目，并发表多篇高质量论文。在Journal of Neuroinflammation 、Fertility and Sterility、BMC Women's Health、Reproductive Biomedicine Online、Reproductive Biology and Endocrinology等SCI收录杂志及国内核心期刊杂志发表文章40余篇（SCI论文，18篇）。
通讯作者
梁炎春
副主任医师，博士生导师。中山大学附属第一医院妇产科副主任，妇科副主任。
社会任职：广东省医学会妇产科学分会委员会子宫内膜异位症学组副组长，中国优生科学协会妇科加速康复外科专业委员会委员，中国研究型医院学会妇产科学专业委员会青年委员，中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会妇科腹腔镜学组青年委员，《妇产与遗传（电子版）》杂志编委。对于子宫内膜异位症和子宫腺肌病的诊治有非常丰富的临床经验。熟练掌握妇科常见病、多发病的手术治疗。特别是宫腔镜、腹腔镜微创诊疗手术，并获得GESEA认证机构的认证。2019年3月前往比利时ESGE总部参加高级宫腔镜培训并获得认证。在SCI收录杂志及国内核心期刊杂志发表文章四十余篇。
第一作者
严莹
硕士研究生，现就职于中山大学附属第一医院广西医院妇科
主要研究方向：子宫内膜异位症发病机理的基础与临床研究、妇科肿瘤基础研究。共发表SCI论文3篇（其中第一作者2篇），中文核心期刊论文2篇，目前主持院级青年基金课题1项、参与区级基金课题1项，对妇科常见病、多发病，生殖道炎症、子宫肌瘤、卵巢囊肿等具有较丰富的临床诊疗经验，熟悉掌握宫腔镜及腹腔镜手术操作。
责编：清欢
审核：马野