卵巢癌临床研究:妇癌组织(Gynecologic Cancer InterGroup)共识建议
2022-08-18
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李志刚博士  摘译


妇癌组织Gynecologic Cancer InterGroupGCIG全球33个临床研究机构组成大概每五年组织一次关于卵巢癌临床研究的共识会议第六届GCIG卵巢癌共识会议the sixth GCIG ovarian cancer consensus conferenceOCCC620175就开始筹划有意于2020109日至11日在比利时鲁汶召开。由于新冠肺炎疫情,OCCC6第一次延期,后来在20211015日至21线上举行

广东省人民医院的李志刚博士翻译了第六届GCIG卵巢癌共识会议的20条声明,分享给各位医生借鉴参考。

 

专题讨论1:一线治疗

声明1

新辅助化疗或初次肿瘤细胞减灭术(primary cytoreductive surgeryPCS)患者的选择(33个机构中32个赞成,一个反对)

在妇科肿瘤专家单位(expert gynecological oncology unit)进行评估后PCS更好。仅当PCS不可行时,新辅助化疗后再实施中间型肿瘤细胞减灭术(interval cytoreductive surgeryICS)才是有效的替代方案。

1在评估手术复杂性、彻底减灭术(complete cytoreduction)可能性以及活检确诊组织学类型之后PCS34个周期新辅助化疗后实施ICS均是有效选择

 如果完全切除(complete resection)似乎可以实现,或者对铂类治疗反应不佳的肿瘤组织学类型患者,即使完全切除存在疑虑(例如,低级别浆液性或粘液性癌),还是首选PCS 

 新辅助化疗后ICS是化疗敏感组织学类型且初次彻底切除可能性低的患者或不适宜(poor surgical candidatesPCS患者的首选

2 理想评估内容包括结合患者状态、生物学因素和通过影像学检查或手术评估疾病程度

3 应全面记录肿瘤细胞减灭术开始和结束时的病变范围

声明2

分层因素(33个机构中33个赞成

一线试验应涵盖经过验证的预后分层因素和根据方案设计和所探索干预措施的预测因素。

1 预后因素,如BRCA状态FIGO分期手术时机(PCS还是新辅助化疗)手术结果(无残留还是任何残余肿瘤)组织学类型(高级别浆液性卵巢癌或高级别子宫内膜样卵巢癌还是其他非高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌)或患者状态,应作为分层因素纳入,具体取决于试验假设。 

2 预测性生物标志物,如BRCA状态和同源重组状态(通过经过验证的检测方法测定),应作为分层因素纳入,特别是在PARP抑制剂试验中

3通过经过验证的检测方法测定的新生物标志物应在一线试验中前瞻性评估,并为该终点赋予合适的效力(powered for this endpoint

声明3

全身治疗systemic treatment可接受的对照组(33个机构中33个赞成)

1 全身治疗是以卡铂-紫杉醇联合治疗为根基

• 每3周静脉注射卡铂(AUC 56mg/mL/min)紫杉醇175mg/m²6个周期,仍然是晚期卵巢癌一线化疗的对照组reference group);加用贝伐珠单抗是可以接受的

•每周静脉注射紫杉醇80mg/m²一次和每3周一次卡铂剂量密集方案,是每3周静脉注射卡铂-紫杉醇替代对照组,仅适用于存在1级获益证据的人群 

•每周一次的卡铂AUC 2联合紫杉醇60mg/m²可以是可接受的选择。

2 在高级别浆液性或高级别子宫内膜样卵巢癌的对照组中应考虑维持治疗。 

•有BRCA突变肿瘤(胚系或体系)或BRCA野生型和同源重组缺陷肿瘤的患者应接受PARP抑制剂作为维持治疗,联合或不联合贝伐珠单抗。 

•肿瘤患者的作用尚不完全明确这些患者可能接受PARP抑制剂或贝伐珠单抗作为维持治疗,根据试验设计,即便只是观察也可能是合适的。

 

声明4 

维持治疗的挑战(33个机构中33个赞成) 

1 无进展生存期和总生存期应依然作为主要终点。 

2 在复发情况下抑制剂可能会影响后续治疗的有效性,因此治疗后进展数据和PFS2time from randomisation to the second objective disease progression or death从随机化到第二次客观疾病进展或死亡时间也应考虑作为关键的次要终点。

3维持治疗试验应具有经过验证的患者报告结局patient-reported outcome和安全性评估,例如PRO-CTCAEPatient-Reported Outcomes version of the Common Terminology Criteria for Adverse Events不良事件通用术语标准的患者报告结果版本」)和质量调整终点(Q-TWiST=Quality Adjusted Time Without Symptoms and Toxicity或质量调整的无进展生存期) 

声明5

腹腔内化疗和HIPEC33个机构中30个赞成两个反对,一个弃权) 

1 任何形式的腹腔內治疗或HIPEChyperthermic intraperitoneal chemotherapy热灌注化疗都不能视为临床试验中的对照治疗reference treatment

声明6

未来需要对高危I期或II期疾病进行试验(33个机构中33个赞成

需要国际合作实施高危I期和II期病变研究。

1 分开实施的试验应针对高危I期或II期上皮性卵巢癌患者的具体问题,这些问题由组织学、临床和生物学因素界定。 

2 以铂类为基础的化疗应继续作为对照组 

专题讨论2:关于复发性卵巢癌的声明

声明7

按临床和分子因素分类(33个机构中33个赞成)

1 入组条件应根据以下因素进行分类或分层:

• 组织学:高级别浆液性和高级别子宫内膜样(免疫组化异常p53aberrant p53)抑或其他类型

BRCA1BRCA2突变状态

•既往治疗线数

•对既往治疗的暴露和反应

•从最后一次铂类治疗开始的无治疗间隔treatment-free interval

•复发性疾病的手术结局

2不鼓励仅仅是基于上次铂类治疗间隔作为入组条件

 

声明8

以铂为基础的方案作为对照组(33个机构中32个赞成,一个反对)

1 含铂药物治疗方案应是预期对铂类有反应的患者人群的对照组这些人群包括以下患者:

 在铂类治疗期间或最后一次铂类剂量后不久(例如,12周内)无进展的肿瘤以及

 对最近的铂类治疗有反应,或患者既往无铂类治疗,或铂类治疗疗开始时无残余肿瘤

2 合适的对照组包括:

•基于铂类的联合治疗方案(首选卡铂加聚乙二醇化脂质体阿霉素)

•抑制剂可以是BRCA1BRCA2突变患者的合适的替代对照组,这些患者既往接受过两线以上的铂类治疗,并且未曾使用过PARP抑制剂

3 对照组中的维持选项应基于研究设计和既往暴露情况,并包括

•对铂类治疗有反应患者的PARP抑制剂维持治疗 

••贝伐珠单抗联合化疗和并作为维持治疗,包括以前接受过PARP抑制剂或贝伐珠单抗患者

4 既往PARP抑制剂或贝伐珠单抗暴露情况应作为分层因素有关暴露持续时间和进展时间(治疗期间抑或治疗后)的信息应考虑作为入组或分层因素。 

声明9 

非铂类方案作为对照组(33个机构中31个赞成,两个反对)

1当预期对铂类治疗无反应时,对照组应包含非铂类治疗方案:铂类治疗或最后一次铂剂量后不久(例如,12周内)进展的肿瘤或

•对先前铂类治疗无反应的肿瘤 

2 潜在对照组可能包括:

•单药化疗,例如聚乙二醇化脂质体阿霉素、紫杉醇周疗、吉西他滨或托泊替康

•接受聚乙二醇化脂质体阿霉素紫杉醇周疗或托泊替康患者加用贝伐珠单抗

3支持治疗(无抗癌治疗)可作为已接受四线以上治疗或没有标准治疗方案患者的一种选择 

4 原发性铂难治性肿瘤primary platinum refractory tumour患者(即,在第一次铂类治疗中或之后12周内进展的患者)构成特定的患者队列应入组专门的临床试验,如果入组了不适合再用铂类治疗试验,则应进行分层。  

声明10

以生物标志物为导向的试验(biomarker-directed trials),允许纳入基于临床和分子因素的更广泛人群(33个机构中33个赞成) 

生物标志物驱动试验biomarker-driven trials的对照组可根据患者临床特征同时包括铂类和非铂类方案,并进行适当的分层。 

声明11

二次肿瘤细胞减灭术(33个机构中32个赞成,1个弃权) 

1在临床试验入组之前允许实施二次肿瘤细胞减灭术secondary cytoreduction,并且随机化之前连同残留病灶程度extent of residual disease作为分层因素纳入。 

2对所有符合预测成功彻底切除标准的复发性疾病患者,应考虑二次肿瘤细胞减灭术。

3只有在纳入试验设计中时二次肿瘤细胞减灭术才被允许作为方案导向管理(随机化后)的一个组成部分

 当纳入作为方案导向治疗的一个组成部分时,二次肿瘤细胞减灭术应留给使用经过验证的评分(如AGOArbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie评分)所选择的患者。 

专题讨论3关于非高级别浆液性卵巢癌的声明

声明12

上皮非高级别浆液性卵巢癌随机研究的全身治疗对照(33个机构中33个赞成)

1 铂类化疗是上皮性I期和II期非高级别浆液性卵巢癌的合理对照组。

2 卡铂和紫杉醇联合或不联合贝伐珠单抗是III期或IV期非高级别浆液性卵巢癌随机临床试验的推荐的一线对照组。

3卵巢癌研究应在根据预先界定的诊断标准进行专业化的妇科病理审核(specialist gynaecological pathology review)后,在组织学定义的背景中进行。

4应考虑将免疫组化p53异常的高级别子宫内膜样卵巢癌(和癌肉瘤)入组高级别浆液性卵巢癌研究,并进行适当分层。

5没有一个达成共识的对照组可用于复发病变医生遴选的合适选项包括化疗或内分泌治疗(或两者兼而有之),取决于所要探索的背景和类型。 

声明13 

成人恶性卵巢生殖细胞瘤患者研究的全身治疗对照组(33个机构中33个赞成) 

1生殖细胞肿瘤研究中的一线对照组选择包括手术和积极监测(I期)、手术和化疗(高危I期、II-IV期)或单独化疗(IV期)。在适合化疗的患者中,博来霉素、依托泊苷和顺铂应为临床试验中的对照组。 

2 谨慎地减少治疗treatment de-escalation是未来重要的研究目标  

声明14

性索间质卵巢肿瘤患者研究的全身治疗对照组(33个机构中33个赞成) 

1 性索间质瘤研究中的一线对照组选择包括监测(I期或彻底切除的晚期疾病)或II-IV期的全身治疗(博来霉素、依托泊苷和顺铂,或卡铂和紫杉醇) 

2复发性性索间质肿瘤的对照组选择包括:博来霉素、依托泊苷和顺铂(如果未曾化疗)、卡铂和紫杉醇、紫杉醇周疗和芳香酶抑制剂,具体取决于既往全身治疗暴露情况。  

声明15 

罕见或分子定义的卵巢肿瘤亚组的最佳试验设计(33个机构中33个赞成)

1 在发病率允许的亚组中,应实施随机有对照治疗的国际多中心试验。 

2 在极少数亚组中,随机试验可能不可行创新设计(如平台研究)可以考虑,并附带获益的推测定义(a deductive definition of benefit因此,可以在单臂试验中寻求疗效信息。 

声明16

纳入亚组患者以解决虚弱、种族多样性或合并症等问题(33个机构中33个赞成) 

1 就虚弱和合并症而言,被招募到临床试验的患者代表性不足会对结果的普遍性产生不利影响在可能的情况下,涉及具有明确可接受毒性药物的研究应包括广泛的入组标准,并对这些因素进行适当的分层或者,应考虑专门招募或专门针对虚弱患者的试验。

2 卵巢癌患者应参与如老年脆弱性评分(geriatric vulnerability score)的脆弱性评分工具的评估、验证和开发。 

3 在临床试验中,通过公平渠道招募到所有种族和社会经济群体至关重要把不同种族群体纳入临床试验的多国合作努力,将有助于研究药物基因组学和药代动力学因素。

专题讨论4:关于未来试验设计中关键要素的声明

声明17

影像学(33个机构中33个赞成) 

口服和静脉造影剂增强CT仍然是主要的终点手段,在卵巢癌试验中,必须按照方案指定的间隔(或出现临床情况时)进行。 

1 MRI是一种可接受的替代方法,特别是对于不能耐受碘静脉注射造影剂或口服造影剂的患者。

2 影像学检查必须包括胸部、腹部和盆腔。 

3 在整个患者评估过程中,必须使用基线评估中使用的相同方法对造影剂过敏或不能耐受的情况除外。

4 影像学检查时机应适合研究目的、预期结果的时间、执行的可行性,并且所有组均应保持协调,且不受周期长度的影响,这些可能有所不同评估时必须包括特定背景下的基线扫描(context-specific baseline scan)。 

5 CT可以评估二级或开发成像和分子生物标志物终点的纳入情况,并且必须根据CT进行验证。 

6 新的成像方法必须符合与开发和应用它们所针对的研究目的相关的预期临床价值。 

 

声明 18

主要终点(33个机构中33个赞成) 

1 1期扩展(1b期)试验可用于深入的安全性分析或评估药代动力学和药效学终点。 

2 反应率是单臂2期研究的主要的活跃终点primary activity endpoint,可用于随机2期临床试验。 

3 总体或客观反应率定义为由RECIST(版本1.1)确定的完全和部分反应的总和RECIST确定的反应被定义为确切的反应,并且RECIST纳入了用于临床进展的标准

4 疾病控制率(disease control rate),即完全加部分反应再加稳定疾病的总和,既不是确定的,也不是经过验证的主要终点。 

5 无进展生存期和总生存期是3期试验的主要终点,可用于随机2期试验。 

6 当用作主要终点时,无论盲法还是安慰剂对照,研究者都应评估无进展生存期基于样本或完全盲法的独立中央评价(full blinded independent central reviewBICR)可纳入作为次要终点如果实施BICR分析,则应报告两种分析的结果。 

7 采用多个主要终点需要调整多重性的方法,例如 alpha拆分或分层检验alpha splitting or hierarchical testing 

8 其他反应标准,例如为应用于免疫治疗临床试验而制定的标准(如免疫相关的RECIST),尚未在卵巢癌试验中得到验证,不能用作主要终点。 

9 CA-125反应的测量不应作为主要终点

10 加用新药(如联合治疗方案)疗效的评价需要随机设计

11 由于卵巢癌分期改变以及不同组织学和分子类型的定义和诊断的变化,不能依赖历史对照,而只是在非常罕见的肿瘤背景中使用,对于这些肿瘤,随机设计是不可行的

声明19

新的试验设计可以加快卵巢癌临床试验的进展(33个机构中32个赞成,一个弃权) 

1 跨疾病、队列、分子选择剂molecular selectors和药物的新颖试验设计可用于评估初步药效学和临床活性必须纳入公认的经过验证的主要终点,并且结果需要在适当设计的随机临床试验中得到证实。 

2 多臂试验可以促进新方法的探索,同时优化执行效率 

3 新的统计学方法的结合允许前瞻性计划和有效力的分析,从而可以剖析优化的结果(例如,分层测试,组序贯设计)。

4 应预先设定跨亚组或分层因素的治疗结局分析,并在方案中充分说明。 

 

声明20

患者报告结局(patient reported outcomesPROs)和生活质量指标(33个机构中33个赞成) 

1 应考虑纳入自行报告的毒性评估(如PRO-CTCAE)。

2 在随机试验中,应将预定义的(predefinedPRO终点纳入统计分析计划中,特别是当组间的平衡存在差异时,例如延长维持治疗或其他药物治疗;如果可行,此类PRO在疾病进展后仍应继续,并持续到下一次干预开始。 

3 如果无进展生存期是主要终点,可以考虑将PRO作为额外的主要终点。 

4 在计划书(protocol)中纳入并报告的PRO终点应遵循已发布的指南(例如,ISOQOL=International Society for Quality-of-Life Research国际生活质量研究学会CONSORT-PRO=Consolidated Standards of Reporting Trials–Patient-Reported Outcomes extension(报告试验的统一标准---患者报告结局扩展)。 

5 所有涵盖PRO的临床试验都应纳入避免和应对缺失数据的策略。 

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参考文献

Vergote I, Gonzalez-Martin A, Lorusso D, Gourley C, Mirza MR, Kurtz JE, Okamoto A, Moore K, Kridelka F, McNeish I, Reuss A, Votan B, du Bois A, Mahner S, Ray-Coquard I, Kohn EC, Berek JS, Tan DSP, Colombo N, Zang R, Concin N, O'Donnell D, Rauh-Hain A, Herrington CS, Marth C, Poveda A, Fujiwara K, Stuart GCE, Oza AM, Bookman MA; participants of the 6th Gynecologic Cancer InterGroup (GCIG) Ovarian Cancer Consensus Conference on Clinical Research. Clinical research in ovarian cancer: consensus recommendations from the Gynecologic Cancer InterGroup. Lancet Oncol. 2022 Aug;23(8):e374-e384. doi: 10.1016/S1470-2045(22)00139-5. PMID: 35901833.