国际首例性腺基因嵌合PGT助孕婴儿在黄荷凤院士及其团队的努力下顺利诞生
2022-03-30
来源:复旦大学生殖与发育研究院
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国际首例性腺基因嵌合PGT助孕婴儿


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    母亲小郦,在孕育健康宝宝的路上,四历坎坷,不可谓不艰辛。第一次怀孕28周时,她经历了胎儿多发畸形的引产手术,而第二和第三次则是经历了胚胎发育停滞的早孕流产史。经历了前三次的失败后,因为听说过三代试管婴儿可以定制健康宝宝,小郦夫妇遂踏上了三代试管求子之路,这时候的小郦已经年满38岁。生殖中心的医生告诉小郦,由于前一个引产宝宝没有做基因检查,因此仅能针对高龄的指征进行胚胎的染色体筛选,抱着一丝希望的夫妇接受了三代试管治疗并顺利怀孕,怀孕后胎儿羊水检查也是核型正常。正当小郦全家放下心来,为即将降生的宝宝做各种准备的时候,到产检大排畸的那天,打击再一次到来,胎儿的大排畸提示多发性骨骼发育异常。


    经历这样四次失败而痛苦的孕产史经历之后,她仍然怀抱成为母亲的美好愿望。经过一年多的疗伤,小郦夫妇重鼓勇气,再次踏上求子之路。医生看了基因检测报告后告诉夫妻,第四个胎儿身上带了位于1号染色体上的一个杂合的SF3B4:c.29delA(p.Asn10Ilefs*30)致病性突变,这个突变是新发突变,再次生育像这个胎儿一样的婴儿可能性很小,可以考虑自然怀孕,因为夫妻双方的血样中都没有检测到那个致病性变异。但经历了四次沉重打击的小郦还是担心万分,多方打听之下,慕名来到复旦大学附属妇产科医院黄荷凤院士/徐晨明主任联合门诊寻求帮助,希望通过孕前遗传咨询对她们夫妇的再生育进行指导,并希望能借助院士团队力量,达成生育健康宝宝的心愿。


    在对小郦的病史进行了仔细询问和分析后,专业的敏感性让黄院士关注到:如果是新发突变,为何该家庭会连续发生胎儿畸形和复发性流产呢?心细如发的黄院士马上说这个病例并没有那么简单,不能理所当然认为新发突变就可以自然怀孕。虽然传统观点认为生育新发突变受累患儿的夫妻再次妊娠的复发风险较低,大约1-2%,但小郦已经有2次表型类同的畸形患儿生育史,需要对夫妻的生殖腺嵌合现象进行探明,才能决定小郦一家以后的生殖策略,而且实验室要建立能捕捉到极低比例嵌合的灵敏的基因检测技术。为了破解这个难题,团队为之研发了靶序列捕获超高深度测序技术体系,可将检测灵敏度较常规一代测序技术放大至少100倍,不放过基因异常的蛛丝马迹。经过严格的技术测试,团队对夫妻双方的外周血、口腔粘膜细胞及男方的精子进行了突变检测。果不其然,研究团队在男方精子中发现发现了与先证者一致的致病性变异,比例大约2.6%。


    嵌合现象是指从单一受精卵发育而成的同一个体细胞有不同的遗传组成的现象,嵌合现象既可发生在染色体层面,也可发生在基因水平,而且其分布有多种模式,包括全身分布,局限在某个组织的分布,假如嵌合发生于性腺,尽管在父母的血样当中没有发生基因突变,也可生育第二个患儿,甚至生育的风险可以高达50%。由于单纯的致病基因性腺嵌合,外周血中也检测不到任何致病性突变。因此,在临床中经常被忽视,便有了本案例中的母亲小郦四次不良妊娠史。


    值得关注地是,小郦第四次怀孕的胎儿先症者基因检测中发现了SF3B4 致病性变异,这为后续的遗传咨询提供了宝贵的分析材料。该变异能导致遗传性疾病Nager综合征,表现为肢端骨发育不全,以颅面、严重的小颌畸形和颧骨发育不全和四肢畸形为特征。与该产妇前二次胎儿畸形的宫内表型部分重叠。


    在成功找到症结之后,考虑该患者髙龄,丈夫精子存在致病基因SF3B4突变嵌合,黄荷凤院士建议对小郦进行PGT助孕。经过对小郦的促排卵治疗取卵及体外受精等一系列临床及实验室操作后,小郦夫妇成功获得3枚囊胚。在对囊胚进行连锁单体分析及胚胎染色体拷贝数检查,发现有2枚囊胚不携带SF3B4基因杂合突变的胚胎、且染色体拷贝数正常。2021年7月,金丽主任将其中一枚囊胚移植进入小郦子宫中,成功受孕。接下来的过程,都如期待般顺利且让人倍感兴奋:第一次超声诊断,宫内单卵双活胎。沈婕主任团队行产前诊断,显示两个胎儿均染色体正常且不携带SF3B4致病基因。产科团队的专业医学保驾护航中,小郦足月了,在复旦大学附属妇产科医院剖宫产分娩产出两男婴,出生体重分别为2900g/2700g。此刻,小郦的家庭充满了兴奋喜悦和感激,她说:“真心感谢你们一路以来的帮助!疫情过后,一定要带宝宝们来看你们。”


    另外,黄院士呼吁,生育过新发突变患儿的夫妻,在再生育之前有必要行遗传学咨询,以避免或者减少复发风险。尤其是对于再次发生的“新发”突变出生缺陷,需要考虑生殖腺镶嵌可能。


    随着高通量测序等技术的飞速发展,生殖医学及其医学遗传咨询像插上了飞翔的翅膀。百舸争流,奋楫者先;千帆竞发,勇进者胜。黄荷凤院士及其团队正是在这样的时代中,为一例又一例期盼生育健康宝宝的母亲们送上最具实力的帮助,她们用专业知识和前沿技术创造了一例又一例的奇迹,愿科技助力每一个家庭拥有健康宝宝。