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优思悦

2016-08-18 23:27 来源: 中国妇产科网 作者: 中国妇产科网 浏览量: 4983

通用名称:屈螺酮炔雌醇片 (Ⅱ)

英文名称:Drospirenone and Ethinylestradiol Tablets ()

汉语拼音:Quluotong Quecichun Pian ()

 

其临床适应症为:1.女性口服避孕药。2.中度寻常痤疮,适用于≥14岁、没有口服避孕药已知禁忌的已初潮女性。只有在患者希望使用口服避孕药作为避孕措施时才能使用本品治疗痤疮[1】

警示语

吸烟和严重心血管事件:吸烟增加复方口服避孕药(COC)导致的严重心血管事件风险。该风险随年龄(尤其是在超过35岁的女性中)及吸烟数量升高而升高。因此,超过35岁并且吸烟的女性不应使用COCs(见【禁忌】)

成份

24片含有激素的浅粉色薄膜包衣片:每片含有0.02 mg炔雌醇(以b-环糊精包合物形式存在)和3 mg屈螺酮

4 片不含激素的白色薄膜包衣片。

性状

含激素的药片为浅粉红色薄膜衣片,除去包衣后显白色。

不含激素的药片为白色薄膜衣片,一面刻有正六边形,中间刻有“DP”字样

适应症

女性口服避孕。

中度寻常痤疮,适用于≥14岁、没有口服避孕药已知禁忌的已初潮女性。只有在患者希望使用口服避孕药作为避孕措施时才能使用本品治疗痤疮。

规格

每片含屈螺酮3mg与炔雌醇(β-环糊精包合物)0.02mg

用法用量

给药途径

口服

给药方案

如何服用本品

每天同一时间口服一片。如果漏服或服用不正确,失败率会升高。

为了实现最大的避孕效果,必须按照说明书正确服用本品。如果漏服,应在想起时尽快补服一片。

如何开始服用本品

告知患者在月经周期的第1天(第1天开始)或月经周期开始后的第1个星期天(星期天开始)开始服用本品

1天开始

在使用本品的第一个周期,告知患者每日服用一片浅粉红色药片,从月经周期的第1天开始(第1天指的是月经的第1天)。应每日服用1片浅粉红色药片,连续服用24天,随后在第25~28天每日服用1片白色无活性片。必须按照包装所标明的顺序,每天约在同一时间用少量液体送服,最好在晚餐或睡前服用。服用本品不需要考虑是否进食。如果首次服用本品晚于月经周期的第1天,只有在前7天的连续给药后,才能认为本品是有效的避孕方法。应告知患者前7天中使用非激素避孕措施作为备用方法。应考虑服用药物前的排卵和受孕可能

星期天开始

在使用本品的第一个周期,告知患者每日服用一片浅粉红色药片,从月经周期开始后的第1个星期天开始。应每日服用1片浅粉红色药片,连续服用24天,随后在第25~28天每日服用1片白色无活性片。必须按照包装所标明的顺序,每天约在同一时间用少量液体送服,最好在晚餐后或睡前服用。服用本品不需要考虑是否进食。只有在前7天的连续给药后,才能认为本品是有效的避孕方法。应告知患者前7天中使用非激素避孕措施作为备用方法。应考虑服用药物前的排卵和受孕可能。

患者应在与首次给药那一周的同一天开始服用本品的下一盒药以及以后的药物,并遵循相同的方案。应在口服最后1片白色药片后第2天开始服用浅粉红色片,无论月经周期是否已开始或仍在月经中。在任何时间,如果后续本品治疗周期的开始时间晚于最后1片白色片给药后第2天,患者应使用其它避孕措施,直到已连续服用了7天的浅粉红色药片。

·从不同的避孕药片换用本品

在从其它避孕药片换用本品时,应在新的一盒既往口服避孕药预期开始的那一天开始本品。

·从避孕药片之外的其它方法换用本品

如果从透皮贴剂或阴道环换用本品,应在下次预期使用透皮贴剂或阴道环的时间开始本品。如果从注射剂换用本品,应在下一次预期注射的时间开始本品。如果从宫内节育装置或植入剂换用本品,应在取出日开始本品。

通常会在服用最后一片浅粉色片3天内发生撤退性出血。如果在服用本品过程中发生点滴或突破性出血,告知患者按照上面描述的方案继续服用本品。应告知患者这种出血通常是一过性的,没有意义;但是,要告知患者,如果出血时间延长,应咨询医生。

尽管根据说明书服用本品发生妊娠的可能性低,但是,如果没有发生撤退性出血,应考虑妊娠可能。如果患者没有遵守规定的给药方案(漏服1片或多片活性片或开始时间晚于应该开始的时间),在首次未发生月经时,要考虑妊娠可能,并采取适当的诊断措施。如果患者遵守了规定的方案,但连续两次没有发生月经,应排除妊娠。如果证实妊娠,终止本品给药。

随着活性浅粉色片的漏服数量的增加,妊娠风险增加。如果在漏服后发生了突破性出血,通常是一过性的,不会发生重要后果。如果患者漏服1片或多片白色片,只要她在适当的时间开始新的浅粉色片给药周期,仍能够预防妊娠。

对于没有哺乳的产后妇女或在妊娠三个月后流产的妇女,开始服用本品的时间不要早于产后4周,因为这会升高血栓栓塞风险。如果患者在产后开始了本品并且月经尚未开始,应评估可能的妊娠,并告知患者使用其它的避孕措施直到已连续服用了7天的本品

漏服药片的管理

若漏服1片浅粉色药片:

1. 在想起来时尽快服用漏服的药片。下一片药物应在常规时间服用。这意味着在一天可能服用两片药物。

2. 如果发生了性行为,不需采用额外的避孕措施。

若在第1周或第2周连续漏服2片浅粉色药片

1. 在想起来当天服用2片,并在第二天再服用2片。

2. 然后每天服用1片直至服完该包装所有剩余的药片

3. 若在重新开始服药后7天内发生性行为,可能怀孕。必须使用额外的避孕措施(如避孕套和杀精子药),作为那7天的备份。

若在第3周或第4周连续漏服2片浅粉色药片:

1.若您是第一天开始者:

扔掉该包装剩余的药片并在当天开始新的包装。

若您是星期天开始者:

继续每天服药1片直至星期天。在星期天,扔掉该包装剩余的药片并在当天开始服用新的包装的药片。

2. 若在重新开始服药后7天内发生性行为,可能怀孕。必须使用额外的避孕措施(如避孕套和杀精子药),作为那7天的备份

3. 本月您可能没有月经,但这是预料到的结果。但是,若您连续2个月没有来月经,联系医生,您有可能怀孕

在任何一周,若连续漏服3片或更多的浅粉色片剂:

1.若您是第一天开始者:

扔掉该片剂包装剩余的药片并在当天开始新的包装。

若您是周日开始者:

继续每天服药1片直至周日。在周日,扔掉该包装剩余的药片并在当天开始服用新的包装的药片。

2. 若在重新开始服药后7天内发生性行为,可能怀孕。必须使用额外的避孕措施(如避孕套和杀精子药),作为那7天的备份。

3.若您没来月经,联系医生,您有可能怀孕。

若在第4周,漏服4片白片中的任何一片:

扔掉漏服的药片。

继续每天服药1片直至服完该包装所有剩余的药片。

不需额外的避孕措施。

最后,若您仍不确定漏服如何处理:

任何时候发生性行为时都使用额外的避孕措施(如避孕套和杀精子药)。

联系医生并继续每天服用1片浅粉色药片直到医生指导采取其他的处理方法对发生胃肠道紊乱者的建议

如果发生重度胃肠道紊乱,则吸收可能不完全,应采取额外的避孕措施。

如果服用活性药物后3-4小时内发生呕吐,可以按照漏服药进行处理。若妇女不想改变正常的服药计划,则需要从另一盒中取出药物补服。

如何改变或延迟月经周期

如需延迟一个周期,妇女应继续服用另外一盒本品,而不服用不含激素的白色薄膜包衣片。周期可随着服药者的意愿延迟,直至服完第二盒的浅粉色薄膜包衣片。延迟期间,妇女可能会出现突破性出血或点滴出血。在服用完不含激素的白色药片阶段后再恢复本品的正常服用。

妇女若要将目前的月经期移至当周的另一天,可建议她根据自身意愿,缩短接下来的不含激素白色药片的服药期。间隔期越短,在服用第二盒药物时出现突破性出血和点滴出血,而非撤退性出血的风险就越高(正如延迟一个周期时一样)。

关于特殊人群的附加信息

肝功能损伤患者

肝病患者禁忌使用本品[见【禁忌】和【注意事项】]。在中度肝功能损害女性中,屈螺酮的平均暴露量大约是肝功能正常女性暴露量的3倍。尚未在重度肝功能损害女性中对本品进行研究。

肾功能损伤患者

肾功能损害患者禁忌使用本品 [见【禁忌】和【注意事项】]。

在轻度肾功能损害受试者(肌酐清除率CLcr, 50–80 mL/min)中,血清屈螺酮水平与肾功能正常受试者相似(CLcr, >80 mL/min)。在中度肾功能损害(CLcr, 30–50 mL/min)受试者中,血清屈螺酮平均水平比肾功能正常受试者组高37%。此外,在血清钾处于参考范围上限的肾功能损害受试者、以及伴随使用保钾利尿剂的女性中,有发生高钾血症的可能[见【药代动力学】]。

不良反应

在说明书的【注意事项】处讨论使用COCs时发生的下列严重不良反应

心血管事件和吸烟

血管事件

肝病

COC使用者报告的常见不良反应:

· 不规则子宫出血

· 恶心

· 乳房触痛

· 头痛

国外研究:

1. 国际临床试验经验

因为临床试验是在不同的条件下开展的,一项药物临床试验中观察到的不良反应率可能不能与其它药物临床试验中的发生率进行直接比较,也可能不能反映临床实践中观察到的发生率。

避孕和痤疮临床试验

所提供的数据体现的是良好对照的避孕试验(N=1,056)和中度寻常痤疮治疗试验(N=536)中得出的本品的使用经验

关于避孕适应症,已开展了一项3期、多中心、多国家、开放试验,在1,027例17-36岁服用了至少一次本品的女性中评估了长达1年的安全性和有效性。第2项3期试验是单中心、开放、活性对照试验,在29例18-35岁女性中评估了本品在7个28-天周期中对碳水化合物代谢、脂质和凝血功能的影响。关于痤疮适应症,开展了2项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验,在试验中的536例接受了至少一次本品给药的14-45岁中度寻常痤疮女性中,评估了长达6个周期的安全性和有效性。

2种适应症之间的不良反应有重叠,根据汇总的数据集报告了发生率。最常见的不良反应 (≥ 2%使用者)包括: 头痛/偏头痛(6.7%)、月经不规律 (包括阴道出血 [主要是点滴出血] 和子宫不规则出血(4.7%)、恶心/呕吐(4.2%)、乳房疼痛/触痛 (4%) 和情绪变化(情绪波动、抑郁、抑郁情绪和情感不稳定) (2.2%)。

导致中止试验的不良反应(≥1%)

避孕临床试验

在1,056例女性中,6.6%因不良反应而中止试验;导致中止试验的最常见不良反应是头痛/偏头痛(1.6%)和恶心/呕吐(1%)。

痤疮临床试验

在536例女性中,5.4%因不良反应而中止试验;导致中止试验的最常见不良反应是月经不规律(包括月经过多、子宫不规则出血和阴道出血)(2.2%)

严重不良反应:

避孕临床试验:偏头痛和宫颈非典型增生

痤疮临床试验:临床试验中未报告严重不良反应

2.国际上市后经验

在批准后的本品的使用中,已确定出了下列不良反应。因为这些不良反应是来自数量不明确的人群的自发报告,所以往往不能可信地估计不良反应的发生率,或者确定与药物使用的因果关系。

将不良反应根据系统器官类别进行了分组,并按发生率排序。

血管病症:静脉和动脉血栓栓塞事件(包括肺栓塞、深静脉血栓、脑血栓形成、视网膜血管血栓、心肌梗死和卒中)、高血压(包括高血压危象)

肝胆病症:胆囊疾病、肝功能障碍、肝脏肿瘤

免疫系统病症:超敏反应(包括过敏反应)。

代谢和营养病症:高钾血症、高甘油三酯血症、葡萄糖耐量改变或影响外周性胰岛素抵抗(包括糖尿病)

皮肤和皮下组织病症:黄褐斑、血管性水肿、结节性红斑、多形性红斑

胃肠道病症:炎性肠病

肌肉骨骼和结缔组织病症:系统性红斑狼疮

国内研究:

避孕临床试验

与本品相关的最常见不良事件为恶心(3.4%)、血甘油三酯升高(1.3%)、乳房触痛、头晕和阴道出血(各1.2%)。研究中无死亡事件,严重不良事件均与研究药物无关

痤疮临床试验

与本品相关的最常见不良事件为月经过多(8.0%)、子宫不规则出血(8.0%)、腹痛(2.3%)和乳房疼痛(1.1%)。未出现死亡或严重不良事件

禁忌

已知有下列情况的妇女不能使用本品:

· 肾功能损害

· 肾上腺功能减退

· 动脉或静脉血栓栓塞疾病风险升高者。包括已知有下列情况的妇女

- 吸烟并且大于35

- 现在或过去有深静脉血栓或肺栓塞

- 脑血管疾病

- 冠心病

- 血栓形成性心脏瓣膜病或血栓形成性心脏节律疾病 (例如亚急性细菌性心内膜炎伴瓣膜疾病或心房纤颤)

- 遗传性或获得性高凝疾病

- 未控制的高血压

- 糖尿病伴血管疾病

- 伴局灶性神经症状的头痛;或伴有或不伴有先兆的偏头痛,并且年龄超过35岁

· 未诊断的异常子宫出血

· 现在或既往有乳腺癌或其它雌激素或孕激素敏感的癌症

· 肝脏良、恶性肿瘤或肝脏疾病

· 妊娠,因为在妊娠中没有理由使用COCs 复方

· 对本品活性成份或其任何赋形剂过敏

注意事项

1.血栓栓塞疾病和其它血管问题

如果发生了动脉或静脉血栓(VTE)事件,停止服用本品。

使用COCs可升高静脉血栓栓塞风险。但是,妊娠导致的静脉血栓栓塞风险与使用COCs导致的风险相同或更高。在使用COCs的女性中,静脉血栓栓塞风险估计为3~9例/10,000女性-年。VTE的风险在使用第1年中最高。根据一项大型、不同COCs的、前瞻性安全性队列试验的中期数据,与非COC使用者相比,风险升高幅度在COC使用的前6个月中最大。该安全性试验的中期数据表明,在最初开始COC或重新开始(≥4周的未服药间隔)同一或不同COC后,VTE风险最大。

使用COCs还升高动脉血栓风险,如卒中和心肌梗死,尤其是在具有这些事件的其它风险因素的女性中。

在中止COC使用后,口服避孕药所致的血栓栓塞疾病风险逐渐消失。

如果可行,在重大手术或其它已知有血栓栓塞风险升高的其它手术前至少4周以及术后2周,停用本品。

在不哺乳的女性中,服用本品不要早于分娩后4周。在产后第3周之后,产后血栓栓塞疾病的风险下降,而在产后第3周之后,排卵风险升高。

已发现COCs可以升高脑血管事件(血栓性和出血性卒中)的相对和绝对风险,不过,总体上,该风险在年龄较大(>35岁)、并且吸烟的高血压女性中最高。在合并其它基础风险因素女性中,COCs也可以增加卒中风险

在有心血管疾病风险因素的女性中,必须慎用口服避孕药。

如果有无法解释的视力下降、眼球突出、复视、视神经乳头水肿或视网膜血管病变,停用本品。并立即对视网膜静脉血栓形成进行评估。 [见【不良反应】]。

有关含屈螺酮的COC的流行病学研究

在几项试验中,研究了使用含有屈螺酮的COC(优思明,含0.03 mg 炔雌醇和3 mg 屈螺酮)女性的血栓栓塞相对风险,并与使用含其它孕激素COCs的女性进行了比较。在批准优思明时,发起了2项前瞻性队列试验,评估了静脉和动脉血栓栓塞和死亡风险。第1项研究(EURAS)表明,在优思明者中,血栓栓塞(特别是静脉血栓栓塞)和死亡风险与其它口服避孕药相似,包括那些含有左炔诺孕酮(也称为第2代COC)的药物。第2项前瞻性队列研究(Ingenix)也表明,优思明使用者中的血栓栓塞风险与其它COCs使用者相似,包括含有左炔诺孕酮的COCs。在第2项研究中, COC对照组的选择是基于与服用优思明的女性具有相似的特点

另外2项流行病学研究、1项病例对照研究(van Hylckama Vlieg et al.)和1项前瞻性队列研究(Lidegaard et al.)表明,优思明使用者中的静脉血栓栓塞风险高于含左炔诺孕酮COCs 使用者,但低于含去氧孕烯/孕二烯酮COCs(所谓的第3代COCs)使用者。然而在病例对照研究中,优思明组样本量很少(总数的1.2%),使得出的风险评估不可靠。在回顾性队列研究中,对于使用避孕药品少于1年的女性,优思明使用者相对风险高于其它COC制品的使用者。但是,这些1年估计值可能并不可靠,因为该分析中包括了具有不同风险水平的女性。在使用1~4年避孕药物的女性中,优思明使用者的相对风险与其它COC使用者相似。

2.高钾血症

本品含有3 mg孕激素屈螺酮,它具有抗盐皮质激素活性,可能在高风险患者中有导致高钾血症的可能,这一作用与25 mg 螺内酯相似。在有促发高钾血症情况(即肾功能损害、肝功能障碍和肾上腺功能减退)的患者中,不应使用本品。对于因慢性疾病而每天接受有可能升高血钾药物的长期治疗的女性,在第1个治疗周期中应监测血清钾水平。可能升高血钾的药物包括ACE抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂、保钾利尿剂、钾增补剂、肝素、醛固酮拮抗剂和NSAIDS。

3.乳腺和生殖器官癌

当前有或曾经有乳腺癌的女性不应使用本品,因为乳腺癌是激素敏感性肿瘤。

有大量证据表明,COCs并不升高乳腺癌的发生率。尽管过去的某些研究提示,COCs可能升高乳腺癌的发生率,但是,近期的多项研究并没有确认这些发现。

一些试验表明,COCs伴宫颈癌或上皮内瘤样变风险升高。但是,关于这些发现与性行为和其它因素差异的相关程度仍存在争议

4.肝病

如果发生黄疸应停用本品。类固醇激素在肝功能损害患者中的代谢很慢。如果有急性或慢性肝功能障碍,可能需要中止COC,直到肝功能标志物恢复到正常并排除与COC的相关性之后。

COC使用可伴发肝脏腺瘤。可归因风险的估计值为3.3例/100,000 COC使用者。肝脏腺瘤破裂可因腹腔内出血而导致死亡。

研究表明,在长期(>8年)COC使用者中,发生肝细胞癌的风险升高。但是,在COC使用者中,可归因风险的肝癌低于1例/100万使用者

在有妊娠相关胆汁淤积病史的女性中,可能会发生口服避孕药相关性胆汁淤积。有COC相关胆汁淤积史的女性在后来使用COC时可能再次发生胆汁淤积

5.高血压

在高血压充分控制的女性中,如果血压显著升高,应监测血压和停用本品。如果血压未充分控制或高血压并伴发血管疾病的女性不应使用COCs。

在服用COCs的女性中,曾经报告有血压升高,血压升高更可能发生在年龄较大并且长期使用的女性中,高血压的发生率随孕酮浓度升高而升高

6.胆囊疾病

研究表明,COC使用者发生胆囊疾病的相对风险有小幅度升高

7.碳水化合物和脂质代谢影响

在服用本品的糖尿病前期女性和糖尿病女性中应密切监测。COCs可能会剂量依赖性地降低葡萄糖耐量。

在血脂异常未控制的女性中,应考虑其它避孕措施。在COCs使用中,少数女性会发生血脂的不利变化。

在有高甘油三酯血症或有该家族史的女性中,使用COCs时的胰腺炎风险可能会升高。

8.头痛

如果服用本品的女性发生了反复性、持续性或严重头痛,应评估原因,如果需要应停用。

在COC使用中,可能会因偏头痛发生频度或严重程度升高(这可能是心血管事件的前驱症状)而立即停用COC

9.不规则出血

在服用COCs的患者中,可能会发生非预期的(突破性或经间期)出血和点滴出血,尤其是在前3个月使用中。如果出血持续或在既往的规律周期后发生,应查找原因如妊娠或恶性肿瘤。如果排除了疾病和妊娠,随时间延长或换用不同COC后,不规则出血可消退。

在2项有关本品的国外避孕临床试验中,根据患者日记,8%~25%女性在每28天周期中发生了非预期出血。在1,056例受试者中,总计12例受试者(1.1%)因月经紊乱而中止试验,包括月经间期出血、月经过多和子宫出血

使用本品的女性可能不发生撤退性出血,即使她们没有妊娠。根据长达13个周期的避孕试验中的受试者日记,6%~10%的女性出现没有撤退性出血的月经周期。一些妇女可能会在服药后发生闭经或月经量少,尤其是原先存在这些情况时。

如果没有发生撤退性出血,考虑妊娠可能。如果患者没有遵循给药方案(漏服≥1片活性片或晚于计划1天开始服药),在首次月经没有来临时考虑妊娠可能,并采用适当的诊断措施。如果患者遵循给药方案,并且连续2次月经周期没有来临,应排除妊娠。

10.妊娠前或早孕中使用COC

大量的流行病学研究表明,在妊娠前使用口服避孕药的女性中,出生缺陷风险没有升高。研究发现孕早期意外服用COC的病例中,没有发现致畸影响,尤其是所关注的心脏异常和短肢缺陷

不应将口服避孕药进行撤退性出血作为妊娠试验[见【孕妇及哺乳期妇女用药】]。

11抑郁

应对有抑郁病史的女性进行密切观察,如果抑郁复发并且达到严重程度应停用本品。

12对实验室检查结果的影响

使用COCs可能会改变一些实验室检查结果,如凝血因子、血脂、葡萄糖耐量和结合蛋白。接受甲状腺素替代治疗的女性可能需要增加甲状腺素的剂量,因为在使用COCs时甲状腺结合球蛋白的血清浓度升高。屈螺酮可因其轻度抗盐皮质激素活性而升高血浆肾素活性和血浆醛固酮活性。

13.监测

服用COCs的女性应每年到卫生服务机构检查血压和其它适用的检查。

14.其它情况

在有遗传性血管性水肿的女性中,外源性雌激素可能会诱发或加重血管性水肿症状。可能会偶尔发生黄褐斑,尤其是在有妊娠黄褐斑病史的女性中。有黄褐斑倾向的妇女,服用COCs期间应避免暴露在阳光下或紫外线辐射。

孕妇及哺乳期妇女用药

妊娠

在妊娠早期意外服用了COCs的妇女中,出生缺陷风险升高很小或没有升高。流行病学研究和荟萃分析发现,在受孕前或妊娠早期接受了低剂量COCs暴露后,生殖器或非生殖器出生缺陷(包括心脏异常和短肢缺陷)风险没有升高

不应使用COCs给药诱导的撤退性出血作为妊娠试验。在妊娠中不应使用COCs治疗先兆流产或习惯性流产。

不哺乳的产后妇女服用COCs的时间不早于产后4周。

哺乳

如果可能,建议哺乳妇女在断奶前使用其它避孕措施。含雌激素的COCs可降低哺乳妇女的乳汁生成量。一旦哺乳模式已经建立,发生该情况的可能较小,但是,一些妇女可在任何时间发生。乳汁中存在少量口服避孕药类固醇和/或代谢物。

在3 mg 屈螺酮/0.03 mg 炔雌醇 (优思明)片口服给药后,24小时中大约有0.02% 的屈螺酮剂量被分泌到产后女性的乳汁中。婴儿的最大日摄入量大约为0.003 mg 屈螺酮。

儿童用药

已在育龄女性中确定了本品的安全性和有效性。在18岁以下的青春期少女中,预期安全性和有效性与≥18岁女性相同。本品不能在初潮前使用。

老年用药

尚未在绝经后女性中对本品进行研究,本品不适用于该人群。

药物相互作用

其它药物对复方激素避孕药的影响

减弱COCs效果的物质可诱导特定酶(包括CYP3A4)的药物或草药可降低COCs的有效性或加重突破性出血。可降低激素避孕药有效性的药物或草药包括:苯妥英、巴比妥类、卡马西平、波生坦、非尔氨酯、灰黄霉素、奥卡西平、利福平、托吡酯和含圣约翰草的(贯叶连翘)药品。口服避孕药与其它药物之间的相互作用可能会导致突破性出血和/或避孕失败。当将酶诱导剂与COCs合并使用时,建议妇女使用其它避孕措施或后备方法,并且在中止酶诱导剂后继续使用28天的后备避孕法,以确保避孕可靠性。

可升高COCs血浆水平的物质:阿托伐他汀与含有炔雌醇的特定COCs合用可使炔雌醇的AUC升高大约20%。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可升高血浆炔雌醇水平,可能是通过抑制结合。CYP3A4抑制剂如依曲康唑或酮康唑可升高激素的血浆水平。

HIV蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂:在合用了HIV蛋白酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂的一些病例中,观察到了雌激素和孕激素的血浆水平显著变化(升高和降低)。

抗生素:在同时使用激素避孕药和抗生素时,曾经有妊娠报告,但是,临床药代动力学试验没有发现抗生素对合成类固醇的血浆浓度有一致的影响。

屈螺酮的影响:在人血浆中屈螺酮的主要代谢物生成与细胞色素P450系统无关。因此,该酶系统的抑制剂不太可能影响屈螺酮的代谢。

复方口服避孕药对其它药物的影响

含有炔雌醇的COCs可能会抑制其它化合物的代谢。已发现COCs可显著降低拉莫三嗪的血浆浓度,可能是因诱导拉莫三嗪的葡萄糖醛酸结合。这可降低拉莫三嗪对癫痫的控制作用;因此,可能需要调整拉莫三嗪的剂量。如要获得与COCs相互作用的其它信息或潜在酶变化,请参阅当前使用药物的说明书。

体外试验和临床试验没有发现屈螺酮在具有临床意义的剂量下对人CYP450酶的抑制作用 [见【药代动力学】]

有可能升高血钾的相互作用

妇女在同时服用本品及其它可升高血钾的药物时,有可能升高血钾浓度[见【注意事项】和【药代动力学】]。

药物过量

尚未报告因过量导致的严重不良反应报告,包括儿童摄入。过量可能会导致女性发生撤退性出血和恶心。

屈螺酮是螺内酯的一种类似物,它具有抗盐皮质激素特性。如果服用过量 ,应监测血清钾和钠浓度,并监测代谢性酸中毒的迹象。

临床试验

避孕

国际临床试验在持续时间长达1年的、本品 (3 mg 屈螺酮/0.02 mg 炔雌醇)的主要避孕有效性试验中,1,027受试者入选,完成了11,480个28-天使用周期。年龄范围为17~36岁。种族人口统计学:87.8% 高加索人;4.6%西班牙裔;4.3%黑人;1.2% 亚洲人;2.1%其它。试验中排除了BMI超过35的女性。在治疗开始后至末次本品给药后14天内,35岁或以上年龄的女性没有接受其它避孕措施的情况下,根据发生的12例妊娠,比尔指数是1.41 (95% CI [0.73, 2.47])/100女性-年。

国内临床试验:试验A52976研究入选的为670例年龄在18到45岁之间,需要避孕保护的中国健康女性受试者,评估本品的出血模式、周期控制、避孕可靠性和总体安全性。根据PI得出避孕的可靠度。研究中观察到4次发生在治疗期间的妊娠,即估计的受孕日期在服用研究药物期间或服用最后1次研究药物后4天内。根据603.8妇女年的暴露量和治疗期间4次妊娠得出的未校正Pearl指数为0.7,因此本品具有可靠的避孕效果(根据502.5妇女年的暴露量和治疗期间因方法失败导致的3次妊娠得出的调整PI为0.6)。13个治疗周期内(364天)最后一次受孕日期之后的Kaplan Meier估计值为0.0066,即避孕保护成功的概率为0.9934(即99.34%)

痤疮

国际临床试验:在两项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验中,889例14~45岁的、中度痤疮受试者接受了6个28-天周期的本品或安慰剂。主要有效性终点是:炎性病变、非炎性病变和总病变的变化百分比,以及根据第6周期第15天的研究者静态总体评估(ISGA)量表,评定为“干净”或“几乎干净”受试者百分比。主要有效性变量的结果见下表:

I:痤疮试验的有效性结果*


试验 1


试验2



本品 N=228

安慰剂N=230

本品 N=218

安慰剂N=213

ISGA成功率

35 (15%)

10 (4%)

46 (21%)

19 (9%)

炎性病变





平均基线计数

33

33

32

32

平均绝对 (%)减少

15 (48%)

11 (32%)

16 (51%)

11 (34%)

非炎性病变





平均基线计数

47

47

44

44

平均绝对 (%)减少

18 (39%)

10 (18%)

17 (42%)

11 (26%)

总病变





平均基线计数

80

80

76

76

平均绝对 (%)减少

33 (42%)

21 (25%)

33 (46%)

22 (31%)

*在周期6的第15天评估,在意向治疗人群中采用了末次观察推进法。

国内临床试验:试验A51123是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照研究,评估和比较6个治疗周期的本品和安慰剂在中国女性中度寻常痤疮患者中的有效性和安全性。173(96.6%)名受试者适合入选全分析集,分别为本品治疗组87名受试者,安慰剂治疗组86名受试者。主要有效性指标为全分析集和符合方案集中从基线至第6周期痤疮皮损总数(开放性和闭合性粉刺、丘疹、脓疱和结节)平均变化的百分比。在2个分析组中,根据主要有效性指标,本品与安慰剂相比可产生有显著临床意义的抗痤疮效应。在第6周期,2个治疗组的皮损总数减少(改善表示为较大的百分比变化)。在符合方案集中,有效性优于(本品治疗组和安慰剂治疗组平均减少72.6%和55.6%)全分析集(本品治疗组和安慰剂治疗组平均减少66.8%和37.7%)。

药理毒理

药理作用

屈螺酮炔雌醇片(II)是一种由屈螺酮和炔雌醇组成的复方口服避孕药。

屈螺酮具有抗盐皮质激素活性,对抗与雌激素相关的钠潴留,具有抗雄激素活性。屈螺酮并不对抗与炔雌醇相关的性激素结合球蛋白(SHBG)增高,后者有利于与内源性雄激素的结合并使其失活。

炔雌醇为甾体激素类口服避孕药,主要通过抑制排卵和改变宫颈粘液性状发挥作用。

毒理研究

屈螺酮

屈螺酮Ames试验、哺乳动物细胞基因突变试验、人肝细胞DNA试验、小鼠微核试验结果均为阴性;人外周淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠肝细胞DNA试验结果阳性。

妊娠大鼠和兔经口给予屈螺酮,屈螺酮和/或其代谢物可透过胎盘并进入胎仔体内。在大鼠或兔中未见屈螺酮的致畸证据

小鼠和大鼠给予屈螺酮2年,未见肿瘤发生率升高。屈螺酮暴露量(基于AUC)是人推荐临床剂量时的暴露量的3倍(小鼠)和8倍(大鼠)。

炔雌醇

在使用含炔雌醇的其它药物中,既往观察到炔雌醇可在啮齿类动物中诱发肿瘤,认为这是因雌激素对啮齿类催乳素分泌的种属特异性影响所致。

复方研究

在妊娠后三分之一阶段中,雌性大鼠联合给予屈螺酮和炔雌醇,可剂量依赖性地引起雄性胎雌性化以及雌性胎雄性化。雄性胎雌性化与屈螺酮的抗雄性作用有关,全身暴露量大约是预期临床暴露量(基于AUC)的8-13倍。发生雌性胎雄性化时的屈螺酮全身暴露量大约是临床预期暴露量(基于AUC)的25倍。妊娠猴在器官发育和性器官分化阶段每日给予屈螺酮和炔雌醇后,流产率呈剂量依赖性升高,但未见致畸作用。妊娠兔给予屈螺酮和炔雌醇后,可导致剂量依赖性的胚胎死亡率升高,着床前和着床后丢失增加。

在大鼠与小鼠经口给药2年的致癌性试验中,小鼠或大鼠给予屈螺酮10mg/kg/d或屈螺酮:炔雌醇为:1:0.01、3:0.03、10:0.1mg/kg/天的联合给药,小鼠屈螺酮暴露量(AUC)是人体给予一次避孕药时暴露量的0.1~2倍,在屈螺酮单独给组中,哈氏腺的癌症发生率升高;大鼠暴露量是人体给予一次避孕药时暴露量的0.8~10倍,高剂量屈螺酮试验组中良性和恶性肾上腺嗜铬细胞瘤发生率升高。

联合给予屈螺酮和炔雌醇后,下列部位的肿瘤发生率升高:小鼠和大鼠乳腺和子宫及小鼠垂体。单独给予炔雌醇时肿瘤发生情况相似,但发生率进一步升高,提示炔雌醇与肿瘤发生率升高有关。屈螺酮与炔雌醇联合给药后,降低了炔雌醇对小鼠垂体和大鼠子宫及乳腺的潜在致癌性。

需要注意的是,性类固醇激素可以促进某些依赖激素的组织生长及肿瘤生长。

药代动力学

吸收

采用单一片剂,屈螺酮的绝对生物利用度大约为76%。因入血前结合和首过代谢,炔雌醇的绝对生物利用度大约为40%。本品是屈螺酮和炔雌醇的复方片剂,炔雌醇通过b-环糊精包合物形式进行稳定(包合物),尚未本品的绝对生物利用度。当采用b-环糊精包合物制剂给药时,炔雌醇的生物利用度与游离类固醇方式给药时是相似的。在本品给药后1-2小时内,屈螺酮和炔雌醇的血清浓度达到峰值。

在1-10 mg单次给药后,屈螺酮的药代动力学与剂量成比例。本品每日一次给药后,在8天后观察到屈螺酮的稳态浓度。本品多次给药后,屈螺酮的血清Cmax和AUC (0–24h)蓄积比大约为2~3倍(见表I)。

炔雌醇稳态浓度出现在治疗周期的后半部分。本品每日一次给药后,血清炔雌醇 Cmax和AUC (0–24h)蓄积比大约为1.5~2(见表I)。

II:本品(屈螺酮3 mg和炔雌醇0.02 mg)的药代动力学参数表

屈螺酮

周期/

受试者数量

Cmax

(ng/mL)

Tmax

(h)

AUC(0–24h)

(ng·h/mL)

t1/2

(h)

1/1

23

38.4 (25)

1.5 (1–2)

268 (19)

NA

1/21

23

70.3 (15)

1.5 (1–2)

763 (17)

30.8 (22)

炔雌醇

周期/

受试者数量

Cmax

(pg/mL)

Tmax

(h)

AUC(0–24h)

(pg·h/mL)

t1/2

(h)

1/1

23

32.8 (45)

1.5 (1–2)

108 (52)

NA

1/21

23

45.1 (35)

1.5 (1–2)

220 (57)

NA

a) 几何均数(几何平均变异系数)

b) 中位数(范围)

c) NA = 不适用

食物影响

在一种与本品相似的制剂单次给药后,进食后(高脂肪餐)的屈螺酮和炔雌醇的吸收速度减慢,两种成份的血清Cmax下降大约40%。不过,屈螺酮的吸收量没有变化。在进食后,炔雌醇的吸收量下降大约20%。

分布

屈螺酮和炔雌醇的血清浓度呈双相下降。屈螺酮表观分布容积大约为4 L/kg,炔雌醇大约为4-5 L/kg

屈螺酮并不与SHBG或皮质类固醇结合球蛋白(CBG)结合,但是,与其它血清蛋白的结合率大约为97%。在3个周期进行多次给药后,游离分类没有变化(根据谷浓度测量)。炔雌醇与血清白蛋白的结合率高(大约为98.5%)但为非特异性结合,可诱发血清SHBG和CBG浓度升高。在2~3 mg的剂量范围内,炔雌醇对SHBG和CBG的作用并不受屈螺酮剂量变化的影响

代谢

人血浆中的2种主要代谢物是内酯环打开后而生成的屈螺酮的酸形式和4,5-二氢-屈螺酮-3-硫酸。这些代谢物没有药理学活性。在人肝微粒体体外试验中,屈螺酮仅有少量被代谢,主要是通过细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)

炔雌醇在入血前会在小肠粘膜和肝脏发生结合。炔雌醇主要通过芳香羟化作用被代谢,但是会产生多种羟化和甲基化代谢物,这些代谢物以游离形式存在,也可形成葡萄糖醛酸结合物及硫酸酯。肝脏中的CYP3A4与2-羟化有关,这是主要氧化反应。在通过尿液和粪便排泄前,通过甲基化和葡糖醛酸结合而将2-羟化代谢物进一步转化

排泄

在单次给药和多次给药后,屈螺酮的血清浓度呈终末处置相,半衰期大约为30小时。10天后,屈螺酮几乎完全排泄,粪便中的排泄量略微大于尿中的排泄量。屈螺酮发生广泛代谢,仅有微量以原形屈螺酮从尿和粪便排泄。在尿和粪便中至少观察到了20种不同的代谢物。尿中大约38–47%的代谢物为葡萄糖醛酸和硫酸酯结合。在粪便中,大约17–20%的代谢物以葡萄糖醛酸和硫酸酯结合方式排泄。

炔雌醇的终末处置相半衰期大约为24小时。炔雌醇不以原形方式排泄。尿中和粪便中的炔雌醇为葡萄糖醛酸和硫酸酯结合方式,并发生肠肝循环

特殊人群

种族:当进行21天的3mg 屈螺酮/0.02 mg 炔雌醇每日给药时,在日本人女性与高加索人女性(25~35岁)之间,没有观察到具有临床意义的屈螺酮或炔雌醇 药代动力学差异。尚未专门对其他种族组进行研究。

肾功能损害

肾功能损害患者禁忌使用本品。

在具有正常肾功能损害和轻度和中度肾功能损害的女性受试者(n=28, 30–65岁)中,研究了肾功能损害对屈螺酮(3 mg/日×14天)药代动力学的影响,以及屈螺酮对血钾的影响。所有受试者均接受低钾饮食。在该试验中,7受试者继续使用保钾药物治疗她们的基础疾病。在屈螺酮治疗的第14天(稳态),轻度肾功能损害组(肌酐清除率CLcr, 50–80 mL/min)的血清屈螺酮水平与肾功能正常组(CLcr, >80 mL/min)是相似的。与肾功能正常的妇女相比,中度肾功能损害妇女(CLcr,30 - 50 mL/min)的屈螺酮平均血清水平升高37%。屈螺酮治疗对血清钾浓度没有产生具有临床意义的影响。在该试验中,尽管没有观察到高钾血症,但是,7例继续保钾药物的受试者中有5例受试者在试验中的平均血清钾浓度升高达到0.33 mEq/L. [禁忌,注意事项】和【用法用量】中特殊人群使用”]

肝功能损害:

肝病患者禁忌使用本品。

在中度肝功能损害女性中,屈螺酮的平均暴露量大约比肝功能正常女性的暴露量高3倍。尚未在有重度肝功能损害的女性中研究本品[见【禁忌,注意事项】和【用法用量】中特殊人群使用]

药物相互作用

其它药物对复方激素避孕药的影响

降低COCs有效性的物质:可诱导特定酶(包括CYP3A4)的药物或草药可降低COCs的有效性或加重突破性出血。[见【药物相互作用]

可升高COCs血浆水平的物质:阿托伐他汀与含有炔雌醇的特定COCs合用可使炔雌醇的AUC升高大约20%。抗坏血酸和对乙酰氨基酚可升高血浆炔雌醇水平,可能是通过抑制结合。CYP3A4抑制剂如依曲康唑或酮康唑可升高激素的血浆水平。[见【药物相互作用]

HIV蛋白酶抑制剂和非核苷类逆转录酶抑制剂:在合用了HIV蛋白酶抑制剂或非核苷类逆转录酶抑制剂的一些病例中,观察到了雌激素和黄体酮的血浆水平显著变化(升高和降低)。[见【药物相互作用]

抗生素:在同时使用激素避孕药和抗生素时,曾经有妊娠报告,但是,临床药代动力学试验表明,抗生素对合成类固醇的血浆浓度没有一致影响。[见【药物相互作用]

复方口服避孕药对其它药物的影响

含有炔雌醇的COCs可抑制其它化合物的代谢。已发现COCs可显著降低拉莫三嗪的血浆浓度,可能是因诱导拉莫三嗪的葡萄糖醛酸结合。这可降低拉莫三嗪对癫痫的控制作用;因此,可能必须调整拉莫三嗪的剂量。如要获得与COCs相互作用的其它信息或潜在酶变化,请参阅当前使用药物的说明书[见【药物相互作用]

在体外试验和体内试验中,已研究了屈螺酮的代谢,以及屈螺酮对肝脏细胞色素P450 (CYP)酶的潜在影响。在体外试验中,屈螺酮不影响CYP1A2 和CYP2D6 模型底物的转换率,对CYP1A1、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4的模型底物的转换率有抑制作用,CYP2C19是最敏感的酶。在一项临床药代动力学试验中,使用奥美拉唑为标志底物研究了屈螺酮对CYP2C19活性的潜在影响。在该试验中的24例绝经后女性[包括12例女性为纯合子(野生型)CYP2C19基因型,12例为杂合子CYP2C19基因型]中,14天的3 mg 屈螺酮每日一次口服给药没有影响奥美拉唑的口服清除率(40 mg屈螺酮次口服给药),也没有影响CYP2C19产物5-羟化奥美拉唑。此外, 屈螺酮对CYP3A 产物奥美拉唑硫酸酯的全身清除率没有显著影响。这些结果表明,屈螺酮在体内不抑制CYP2C19和CYP3A4使用辛伐他汀和咪达唑仑作为CYP3A4的标志底物,在24例绝经后女性中开展了另外2项临床药物-药物相互作用试验。这些试验的结果证明,在3 mg 屈螺酮/天给药后,所实现的稳态屈螺酮浓度不影响CYP3A4底物的药代动力学。[见【药物相互作用]

与可能升高血钾浓度药物的相互作用

在接受本品及可升高血钾药物合并给药的女性中,有血钾升高可能[见【注意事项]

在24例正在服用马来酸依那普利的轻度绝经后高血压女性中,开展了与屈螺酮 3 mg/雌二醇(E2) 1 mg的药物-药物相互作用试验,并在试验中与安慰剂进行了比较。在所有受试者中,在总计2周中每隔一天测量血钾浓度。在屈螺酮/雌二醇组中,平均血钾浓度相对于基线变化比安慰剂组高0.22 mEq/L。在基线和第14天中的24小时中的多个时点,也测量的血钾浓度。第14天时,屈螺酮/雌二醇 组的血钾Cmaxand AUC 与安慰剂组的比值分别为0.955 (90% CI: 0.914, 0.999)和1.010 (90% CI: 0.944, 1.08)。两个治疗组中均没有患者发生高钾血症(血清钾浓度>5.5 mEq/L)。

贮藏

30°C以下保存。

包装

包装材料:铝箔和聚氯乙烯透明膜组成的水泡眼包装(边缘热封)。

包装规格:28片/板/盒

有效期

60个月

执行标准

进口药品注册标准:JX20130288

批准文号

进口药品注册证号:H20140972

生产企业

企业名称:Bayer Weimar GmbH und Co. KG

地址:Mullerstrabe17813353Berlin,德国

国内联系单位

拜耳医药保健有限公司

北京经济技术开发区荣京东街7号[2] 

参考资料

 

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