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关于卵巢癌的新辅助化疗,NCCN2020第一版卵巢癌指南都说了啥?

2020-04-13 15:46 来源: 中国妇产科网 作者: 广东省医学科学院 广东省人民医院 妇科 李志刚 浏览量: 4592

即便是晚期卵巢癌,也尽可能考虑直接手术,因为疗效或许更好。然而,毕竟有一部分患者,由于诸多原因而不能接受直接手术,因此,新辅助化疗(NACT)的理念应运而生,当然这肯定不是什么新观念了。

关于卵巢癌新辅助化疗,NCCN指南一直有其指引与主张。在2019年第一版,推出卵巢癌新辅助化疗的流程图,简单明了。新版流程图如下。

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一直讨论的涉及卵巢癌新辅助化疗的几个问题,倒是经年未变。本文以一问一答的方式,介绍NCCN的建议与证据。所说的,均是新版指南所提到的,但不一定是什么更新了,其实新版修改并不多。想全面理解新辅助化疗,了解全貌更会有帮助。单拎出一点更新说事,总是觉得像缺乏逻辑性似的,也容易断章取义。

 

新辅助化疗能获益吗?

显然,这是大家最为关心的问题。目前,最常引用的有关卵巢癌新辅助化疗的临床试验是EORTC55971、CHORUS、SCORPION与JGOG0602。尤其是前面两个,三个为欧洲主导,一个是日本。这些前瞻性、随机对照试验比较新辅助化疗(连同中间型减瘤术与术后化疗)与传统治疗的效果。试验入组的是被认为不可能彻底切除的FIGO分期IIIC-IV期卵巢癌患者,所探讨的新辅助化疗方案通常为初次化疗3-4个周期(cycle),而后实施目的为最大限度肿瘤细胞减灭术的中间型减瘤术(IDS)。在这些试验中,也有试验是允许新辅助化疗组的中间型减瘤术只是针对新辅助化疗之后,有反应或病变稳定的患者。对照组包括了初次减瘤术(其目的是最大程度的肿瘤细胞减灭术),以及随后的总共6-8个周期的术后化疗。

尽管试验设计有些许差异,但结果总体上表明,采用NACT患者手术结局得到改善(譬如,手术时间更短、出血更少、严重的手术并发症或与手术相关的不良事件更少、住院的时间更短)、为达到满意的肿瘤细胞减灭术所需要的手术范围更小以及所需复杂手术的可能性更小,而且术后死亡的风险更低。多数试验发现,新辅助化疗增加达到满意肿瘤细胞减灭术,和/或切除所有肉眼可见病变(R0)的可能性。

尽管新辅助化疗策略与术后手术结局改善和更少的残余病变相关,但临床试验发现所报告的无进展生存以及总生存,与传统的初次减瘤手术(PDS)相比较并无差异。某些试验还进行了事后分析,以明确是否任何亚组患者接受新辅助化疗均可以改善无进展生存(PFS)或总生存(OS)。虽然CHORUS分析未能确认PFS与OS存在着依赖于治疗而有差异的亚组,但对EORTC55871分析以及EORTC55871与CHORUS的汇总分析结果均显示,在病变广泛的患者,新辅助化疗(连同IDS与辅助化疗)可能改善PFS和/或OS,而传统的治疗(PDS与术后化疗)却与病变范围较小患者更好的PFS和/或OS结局相关联。

值得提醒的是,EORTC55971与CHORUS等试验中,两个治疗组的中位PFS与OS均不及晚期卵巢癌直接行PDS而后再静脉化疗患者随机试验所报告的OS(在美国,平均数约为50个月)。当然,也需注意,虽说这些试验的中位OS比传统序贯治疗干预(即PDS后化疗)的美国试验所报告的少了20个月,但这种差别也有可能是新辅助化疗试验入组的是更高复发风险患者(并没有包括IIIB或更早期别的患者)的结果。

总之,关于获益,围手术期的结局明显改善,生存提升与否未定论。

 

如何选择新辅助化疗的患者?

NCCN卵巢癌专家组一直强调,由妇科肿瘤医生进行术前评估,并实施减瘤手术。评估哪些患者可以直接手术,哪些患者需要新辅助化疗,明确哪些患者直接手术达到满意减瘤术的可能性低。这一建议与妇科肿瘤学会(SGO)与美国临床妇科肿瘤学会(ASCO)也是一致的。应该说,SGO与ASCO2016年制定的卵巢癌新辅助化疗指南,至今肯定仍未过时。

人们或许好奇,晚期卵巢癌能够直接手术和需要新辅助化疗患者,比例占多少,自己的诊疗水平才不至于受到诟病。有个数据倒是非常有意思的参考,在2010年EORTC55971试验结果发表之前,纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)新辅助化疗的占比为22%,之后为30%。当时MSKCC是质疑EORTC55971试验的急先锋。另外,占比是一回事,真正做到R0,至少R1又是另外一码事。

 

新辅助化疗之前,是否必须活检?

多数试验需要根据影像学与组织学以明确分期与确诊,组织学包括活检标本或腹水或胸水的细胞学。而EORTC55971与CHORUS两个试验,也有为数不少的病例是根据血清CA125与CEA水平,作为附加的入组标准。亦有试验需要进一步的诊断方法以排除其他类型的恶性肿瘤。在意大利的SCORPION试验,采用腹腔镜检查评估病变的范围以及切除的可行性。

NCCN指南建议,根据肿瘤组织的组织学结果,明确诊断以及组织学亚型,这是首选的措施。如果活检不可实施,可采用腹水或胸水细胞病理学结合CA125:CEA大于25的比值。多种手段均可以用于活检,腹腔镜技术有其优势,除了活检,还可以评估以明确切除的可行性,因为腹腔镜可以更加准确地判断是否能达到满意的肿瘤细胞减灭术。

由于胚系和/或体系BRCA1与BRCA2突变状态以及HRD状态可以预测后续治疗中对维持疗法的选择。遗传风险评估以及检测,对确诊卵巢癌患者的重要性已然不言而喻。然而,不应因为转诊遗传咨询而延误治疗,因为治疗的延误与更差的结局相关,这是指南多次强调的,但新版指南却删掉了这一句。是否觉得没必要画蛇添足了,因为毕竟指南篇幅有限。

笔者认为,卵巢癌新辅助化疗前活检获得组织学是更好的做法,但指南从来好像也没有用过必须、一定或务必活检诸如此类的措辞。之所以强调活检,是否基于下述三点原因。因为细胞学等不准确?因为某些肿瘤类型对化疗不敏感?因为无化疗的“原生态”组织检测更有价值?

 

如何选择新辅助化疗方案?

种类繁多的方案均已成功地运用于前瞻性试验中,目前,也缺乏显示某一具体方案应排除之外或者更受青睐的资料。

NCCN指南建议,对新辅助化疗患者,术前后能够采用的化疗方案包括所有推荐用于II-IV期高级别浆液性卵巢癌治疗的传统的静脉用药方案。

新辅助化疗能使用含有贝伐单抗方案吗?

有几项前瞻性试验已探讨含铂方案中增加贝伐单抗,是否改善新辅助化疗患者结局等问题。GEICO 1205/NOVA的初步结果发现,标准的卡铂/紫杉醇方案增加贝伐单抗并不显著改变新辅助化疗(IDS之前)的完全反应率(CR)、“满意”手术率或PFS,但却显示增加贝伐单抗组3-4级的不良反应率更低(70%与42%)。ALTHALYA试验采用相似的卡铂/紫杉醇方案,发现用与不用贝伐单抗治疗的患者之间,3-5级不良反应率无显著性差异(63%与62%)。ALTHALYA的结果还显示治疗组之间,IDS前的CR率或手术结局(手术时间、住院时间、重症监护室留观时间、输血频数以及术后并发症发生率)并无差异。

总而言之,这些试验的结果表明,尽管含铂方案中增加贝伐单抗,对新辅助化疗患者而言,安全性是可以接受的,然而,需要更多的资料,以明确增加贝伐单抗是否会影响PFS。重要的是要关注到,这些前瞻性试验中,在新辅助化疗的背景之下所允许使用的贝伐单抗,IDS之前(以及有时是之后)均需停药一段时间,通常为至少28天。

NCCN指南建议,可以谨慎采用增加贝伐单抗的含铂方案,但术前停药至少6周。另外,纳入了两个含有贝伐单抗的方案(即GOG218与ICON8)作为新辅助化疗与IDS后化疗的选择。

顺便提一句,留意新版指南更新的朋友也应该不会陌生,对晚期卵巢癌(II-IV期)初次化疗而言,NCCN将两个方案列为首选,其他一个就含有贝伐单抗。

 

新辅助化疗治疗能用腹腔/静脉方案吗?

SWOG S0009和OV21/PETROC对含铂新辅助化疗而后IDS的理想减灭术患者,就术后腹腔/静脉方案进行探讨。在SWOG S0009中,新辅助化疗期间CA125水平降低达到或超出50%、IDS达到理想减瘤术(<1cm和恶性胸水消退)以及接受术后腹腔/静脉化疗的患者,中位PFS(29个月)与OS(34个月),比采用静脉方案试验的结果要好。为了明确在新辅助化疗患者中,是否术后腹腔/静脉化疗与静脉方案相比较能够改善结局,在以往接受含铂静脉新辅助化疗(3-4个周期)与IDS达到理想减灭术治疗的患者中,OV21/PETROC比较3种不同术后方案的疗效。在随访2年时,其OS率无显著性差异(1组与3组比较为74%与81%)。

OV21/PETROC试验缺乏改善生存的数据,需要更多资料以明确腹腔化疗是否为已经接受静脉新辅助化疗与IDS的患者,带来临床获益。最近,III期随机对照的GOG-0252试验再次引发术后腹腔化疗对初次减瘤术(PDS)治疗的晚期卵巢癌患者是否有价值的争论。尽管较早的GOG172试验表明与静脉化疗比较,腹腔化疗改善PFS和/或OS,而GOG-0252的结果却表明未见改善。当然,与之前的试验有所不同的是,所有在GOG-0252使用的方案中均含有贝伐单抗,这有可能消弭了腹腔化疗带来的获益效应。

NCCN指南建议,顺铂/紫杉醇以及卡铂/紫杉醇腹腔/静脉方案,作为已经接受新辅助化疗与IDS患者术后治疗的选择。但,术前并不建议用腹腔化疗!

 

新辅助化疗患者能否使用热灌注呢?

NCCN指南给出了肯定的答复。ESMO指南(2019)却是一口否定。

NCCN指南建议似乎可以用一句话来概括,仅用于一种情况,仅限于一次使用。一种情况是指,接受新辅助化疗与中间型减瘤术的III期患者;一次使用是指术中使用热灌注,而且是仅一次而已。请注意,并不是术后使用,也不是多次使用。特别强调,不用于初次减瘤术的患者。

ESMO指南(2019)的共识,也可以一言以蔽之,热灌注不是卵巢癌标准的治疗。

热灌注热起来,源于2018年1月发表于《新英格兰医学》尼德兰的临床试验。

笔者曾与2019年11月30日,在妇产科网推出拙作一篇,题为腹腔热灌注是噱头还是希望?感兴趣的朋友,可以看看。

 

IDS前后化疗到底需要几个周期呢?

IDS之前的周期数

多数探讨新辅助化疗方案的随机试验,在IDS前采用3到4个周期化疗,NCCN指南认为IDS之前3-4个周期的新辅助化疗更好,尽管基于经治妇瘤医生的临床判断,4到6个周期后手术也是可以的。

3-4个周期的新辅助化疗之后,应由妇科肿瘤医生评估患者,以明确满意减灭术的可能性。对新辅助化疗有反应并且可能达到理想减灭术的患者,应实施IDS。3个周期新辅助化疗之后病变稳定者,可考虑IDS,但也应考虑(1)转而采用持续/复发病变的治疗方案或(2)在IDS前,施予更多周期的的新辅助化疗(总数达到6个及以上周期)。新辅助化疗过程中,病变进展的患者应转而采用持续/复发病变的疗法。

IDS之后的周期数

多数探讨新辅助化疗方案的试验在IDS之后至少采用3个周期的化疗,或者显示总的周期数应为6到8个。EORTC55971与CHORUS化疗为,IDS前3个,之后3个。而日本的试验却是,之前4个,之后4个。

NCCN指南建议无论接受新辅助化疗的周期数量是多少,IDS后应给予辅助化疗。对所有接受新辅助化疗加IDS的患者,建议至少6个周期的治疗,包括IDS之后至少3个周期的辅助治疗。此外,病变稳定,能耐受,化疗可以超过6个周期,这是新版关于新辅助化疗的更新之一吧。

 

中间型减瘤术(IDS)该怎么做呢?

多个前瞻性试验的资料分析发现,新辅助化疗加IDS后残余病灶范围,是PFS与OS的预后因素。这些试验报告的满意减灭术为45%到91%,30%到59%的患者彻底切除所有的肉眼病变。因此,IDS的目的是,如有可能,彻底切除所有肉眼病变(R0)。应考虑切除初诊时注意到的有可能转移的淋巴结,即使目前已无嫌疑或肿大。

NCCN所推荐的IDS手术步骤,类似于PDS。再次强调,需要经验丰富的妇科肿瘤医生,实施术前评估与IDS。微创技术在有选择的患者,可以用于IDS。采用了微创技术而病变却不能达到满意减瘤的患者,应转为开腹手术。

 

毋庸置疑,随着新数据的出炉,指南将会不断地修正,从现在看,至少德国AGO主导的Trial on Radical Upfront Surgery in Advanced Ovarian Cancer(TRUST,NCT02828618)试验也是值得期待的吧。

 

主要参考文献

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Ovarian cancer including Fallopian Tube Cancer and Primary Peritoneal Cancer Version 1.2020 — March 11, 2020

Vergote I, Tropé CG, Amant F, et al. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med. 2010;363(10):943–953. doi:10.1056/NEJMoa0908806

Fagotti A, Ferrandina G, Vizzielli G, et al. Phase III randomised clinical trial comparing primary surgery versus neoadjuvant chemotherapy in advanced epithelial ovarian cancer with high tumour load (SCORPION trial): Final analysis of peri-operative outcome. Eur J Cancer. 2016;59:22–33. doi:10.1016/j.ejca.2016.01.017

Onda T, Satoh T, Saito T, et al. Comparison of treatment invasiveness between upfront debulking surgery versus interval debulking surgery following neoadjuvant chemotherapy for stage III/IV ovarian, tubal, and peritoneal cancers in a phase III randomised trial: Japan Clinical Oncology Group Study JCOG0602. Eur J Cancer. 2016;64:22–31. doi:10.1016/j.ejca.2016.05.017

Kehoe S, Hook J, Nankivell M, et al. Primary chemotherapy versus primary surgery for newly diagnosed advanced ovarian cancer (CHORUS): an open-label, randomised, controlled, non-inferiority trial. Lancet. 2015;386(9990):249–257. doi:10.1016/S0140-6736(14)62223-6

Ovarian Cancer, Version 1.2019 Featured Updates to the NCCN Guidelines Journal of the National Comprehensive Cancer Network | Volume 17 Issue 8 | August 2019

 



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