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老年女性宫颈癌筛查现状与展望

2020-04-11 14:06 来源: 本文来源:《实用妇产科杂志》 作者: 李乔 综述,尹如铁 审校 浏览量: 3526

作者:李 乔1,2 综述,尹如铁2 审校

1.四川大学华西医院健康管理中心,四川 成都 610041;

2.四川大学华西第二医院 出生缺陷与相关妇儿疾病教育部 重点实验室,四川 成都 610041)

本文来源:《实用妇产科杂志》

 

宫颈癌与患者缺乏筛查或筛查不充分以及高危型人乳头瘤病毒(human papillomavirus,HR-HPV)持续感染密切相关。老年女性仍具有相当高的罹患宫颈癌的风险,1982年,在联合国“老龄问题世界大会上提出老年人的划分标准是:发达国家≥65岁,发展中国家≥60岁。随着全球人口老龄化速度加快,老年女性群体日渐增长,然而伴随新的研究及证据的出现,对老年女性宫颈癌筛查的策略面临着一些争议和挑战。本文对老年女性宫颈癌筛查的文献进行了系统复习,对现状及最新研究进展进行综述。

 

一、老年女性宫颈癌发病情况

 

2015年Chen等[1]报道,中国国家癌症登记中心处获得的72个基于人群的癌症登记处(2009~2011年)的数据,宫颈癌患者年龄标准化发病率及死亡率近年来均有明显上升趋势,60岁以上年龄组占总发病率的23.5%。Zheng等[2]报道了中国230多万例宫颈细胞学检测结果,这是目前全球该领域样本量最大的研究:在2007~2014年的8年间,总计检出800例宫颈鳞状细胞癌(squamous carcinoma of the cervix,SCC),按年龄将患者分3组,不同年龄组的SCC检出率存在差异:≤30岁(0.0013%)、30~50岁(0.0317%)、≥50岁(0.1032%),其中≥50岁年龄组SCC检出率最高,显著高于其他年龄组。Castanon等[3]报道,英格兰和威尔士国家数据库数据中2007年4月1日至2012年3月31日65~83岁宫颈癌患者,51.9%确诊时为宫颈癌国际妇产科联合会(FIGO)分期Ⅱ期及以上,70%以上为SCC。Li等[4]的一项纳入中国西部地区2309例宫颈癌手术患者的研究显示,>65岁组的宫颈癌患者占2.82%。说明老年女性仍有相当的宫颈癌发病及死亡风险。

 

二、老年女性HPV感染情况

 

各年龄段HPV感染率在不同地区差异很大。有研究发现,一些地区老年女性HPV感染率与年轻女性近似,出现了第2次感染高峰。Franceschi等[5]报道,利用国际癌症研究署(International Agency for Research on Cancer,IARC)的HPV流行率调查结果进行了一项横断面研究,比较拉丁美洲、欧洲、亚洲和非洲撒哈拉以南四大洲、15个地区的18498例15~74岁女性的HPV感染数据,按年龄划分为5组(15~ 24岁、25~34岁、35~44岁、45~54岁、≥55岁),本项研究中发现在智利、哥伦比亚和墨西哥,年龄与HPV感染率呈现U型曲线;智利和墨西哥45岁后HPV感染率在上升;在墨西哥,55岁后出现HPV感染率的第2次高峰(年龄组间感染率分别为:16.7%、8.9%、3.7%、12.3%、19.3%);中国山西、印度丁迪古尔和尼日利亚,这些经济欠发达国家地区,所有年龄组的HPV患病率都很高(其中中国山西的各年龄组HPV感染率为13.0%、7.4%、20.3%、16.7%、14.3%)。Smith等[6]回顾性分析了全球范围内70个国家375项女性与HPV的研究,共纳入346160例妇女,发现HPV感染与年龄的关系各地存在明显的差异:在一些国家(洪都拉斯、墨西哥、哥伦比亚、哥斯达黎加、智利和巴西),30岁以下的妇女与老年妇女HPV感染率形成双峰;在意大利,女性44岁以下HPV感染率为15%,60岁以上的妇女感染率最高达19%。Li等[4]的报道显示,>65岁组的宫颈癌患者阳性率高达94%,其次为40~50岁组92.83%、<30岁组91.4%。单玮等[7]纳入中国4个省市地区13~78岁共计19242例健康女性HPV检测结果进行荟萃分析,其HPV阳性率14%。Sun等[8]纳入云南省曲靖地区5936例自然人群女性的宫颈筛查结果,发现在18~24岁年龄组(HPV阳性率9.1%),50~65岁年龄组(HPV阳性率10.3%)均出现了HPV感染高峰。老年女性免疫力的降低使得清除病毒的能力下降,可能导致病毒持续感染,并进展为浸润性宫颈癌[9],但目前缺乏老年女性HPV感染自然病史的数据。

 

三、老年女性的宫颈癌筛查现状

 

新WHO宫颈癌综合防治指南中指出,有组织地筛查是宫颈癌防治的最佳策略。美国的宫颈癌筛查体系已经实施了五十多年,宫颈癌筛查覆盖率达到85%以上,成功地将宫颈癌的发生率下降了50%以上[10],有力地说明了宫颈癌筛查的重大意义。然而,我国欠发达地区宫颈癌筛查难以高效率的覆盖,特别是老年女性。Wang等[11]报道,2010年中国女性宫颈癌总筛查率不足1/5,其中老年女性宫颈癌筛查率最低,60~69岁组为10.8%,≥70岁组仅为5.8%。自2009年起政府开展了大规模农村女性宫颈癌筛查计划,筛查年龄范围在35~64岁,而5800万的65岁及以上的老年女性并不在此计划中[12]。影响女性参加宫颈癌筛查因素研究方向包括:横断面调查、健康信念模式、阶段变化理论等行为模型建立和分析。女性主动参加宫颈癌筛查的影响因素复杂,包括:①社会、物质环境因素:如种族、年龄、文化水平、婚姻状态;②个体因素:如对筛查的认知水平、态度、自我效能等。老年女性系社会的弱势群体,劳动能力下降不仅导致其经济水平相对较低,认知不足,此外检查伴随的不适感等复杂因素,都可能使老年女性不愿或丧失筛查的机会[13]。故老年女性宫颈癌筛查任务艰巨,这不仅需要国家政府层面制定科学合理的筛查政策,而且还需研究如何提高老年女性主动参与宫颈癌筛查率。

 

四、宫颈癌筛查终止年龄

 

本系列全球范围内多个关于宫颈病变的筛查诊疗指南,以美国癌症学会(ACS)、美国阴道镜和宫颈病理学会(ASCCP)和美国临床病理学会(ASCP)3个协会联合颁布的指南为筛查指南的核心,2012年版是目前的最新版本[14]。其中关于老年女性宫颈癌筛查的建议为:无论采取任何方式的筛查,当既往有足够多的阴性筛查结果,且既往无宫颈上皮内瘤变(CIN)Ⅱ级及以上病史时,大于65岁就应该停止筛查。这里指出的“足够多的阴性筛查结果”是指:在过去的10年内,连续3次细胞学检测结果阴性或连续两次细胞学+HPV联合筛查阴性,且最后一次筛查的时间在5年以内。既往有CINⅡ/Ⅲ或原位癌的患者应该在上述病变消退或治疗后继续筛查满20年,不论年龄是否超过65岁。这项建议中筛查年龄终点选择的证据是基于数学模型马尔可夫模型(Markov Mode,MM)计算得到的[15],计算方法为:使用该模型纳入PubMed中2010年 8 月前发表的所有关于HPV、CIN的自然病史的综述,对癌症研究的进展、良性疾病的生存率、死亡率和 子宫切除术的研究结果进行更新。以从12~100岁未接种HPV疫苗的女性建立理论队列,对所有队列事件发生的概率和成本进行计算并得出结果。计算21岁开始按指南常规进行每3年1次细胞学检查直至65岁的女性,继续将筛查以2~5年/次的频率延长至70岁。计算结果发现:①对65岁前从来没有筛查过的女性,从65岁开始每1~5年筛查至70、75、80、85、90岁停止筛查的研究数据表明:70岁停止筛查最佳, 若再延长筛查年龄,其获益相当有限,反而增加细胞学假阳性、阴道镜检查次数、CIN检出率,但对宫颈癌检出率和死亡率影响很小。②对从21~65岁按指南规范筛查的女性,继续以2~5年/次的频率延长筛查:至70岁,每个女性预期寿命获益不到1天;至90岁, 每1000例中只能预防1. 6例发病、0. 5例死亡。若每3年1次到65岁停止筛查,每1000例细胞学假阳性、阴道镜检查数、CINⅡ~Ⅲ、宫颈癌的检出和死亡人数分别为273.44、590. 30、63、11、2. 5 例。65岁后继续每5年进行筛查,以终止筛查的年龄分组为70、75、80、85、90岁,其阴道镜检查次数分别为每1000例621. 45、650. 61、676. 05、696.34、709.44次,在较高水平中小幅增加; 宫颈癌的发病率为 1. 066%、0. 995%、 0. 946%、0. 921%、0. 912%。随着年龄的增加甚至有小幅的降低,死亡率也有着同样的现象。故主要基于此模型的研究,目前的指南中设定满足“足够多的阴性筛查结果”,且既往无CINⅡ级及以上病史的女性以65岁为筛查的终点。但是近年来,这一建议受到了争议:第一,关于老年妇女“足够多的阴性筛查结果”后是否处于无限低风险中?Castanon等[3]的研究结果提示,阴性筛查结果对女性不患宫颈癌的保护力度随着时间的推移逐渐减弱。“足够多的阴性筛查结果”减少老年女性患宫颈癌的保护力度在65~69岁组较50~64岁组明显降低,低风险的保护力可持续到75岁,80岁以后定期行宫颈癌筛查组的患癌风险仅为未筛查组的 50%。荷兰的一项研究报道指出,在连续3次阴性筛查结果,无CIN史及异常细胞学结果的女性中,从最后一次阴性筛查结果时间开始计算,30~44岁和45~ 54岁年龄组的女性10年内累积患浸润性宫颈癌的风险近似[16],这些数据支持女性持续筛查到至少55岁,但没有后续的数据说明年龄增加与患病风险之间的关系。在美国一项小规模研究55~79岁浸润性子宫颈癌(ICC)发病率的结果表明,有阴性筛查结果的女性中,最后一次阴性筛查结果后的几年中下降,但5~7年后 其患病风险回到了未筛查女性的水平[17]。第二,关于满足“足够多的阴性筛查结果”的老年女性,在什么年龄可以有足够低的风险安全退出筛查?Castanon等[3]的研究指出,55岁时停止筛查将导致宫颈癌患者数量几乎是65岁退出筛查的两倍;65岁与75岁退出筛查相比,前者是后者患病人数的2倍。以上数据表明,即使在有足够多的阴性筛查结果的老年女性中持续筛查的保护作用仍不可小视。以上研究结果的差异提示,选择退出筛查的年龄及条件,需权衡利弊,确切停止筛查的条件需进一步扩大样本含量,进行进一步的研究。

 

五、思考与展望

 

指南中对那些满足“足够多的阴性筛查结果”的老年女性,且既往无CINⅡ级及以上病史的女性65岁可终止筛查的建议受到了争议。该年龄的确定是基于数学模型计算得到,证据等级中~低级,缺乏可靠的大样本研究数据。故应当开始重新审视该模型计算中的相关疾病发生的影响因素及这个重要的假定结果,以更准确地评估这一建议的科学性及效益,需考虑该模型中没有考虑的因素,如人均寿命的延长;子宫切除术的患者[18];性伴侣模式及数量[19];免疫系统疾病;肿瘤家族史、吸烟等可能有害因素。综上所述,充分的筛查是降低老年女性宫颈癌的有利因素。对不满足“足够多的阴性筛查结果”的老年女性,临床工作中应抓住可能的筛查机会降低宫颈癌的发病风险; 对满足“足够多的阴性筛查结果”的老年女性,继续筛查可以提供更多的保护,但如何平衡 筛查-保护的效益,选择何时作为终止筛查的年龄,还需更多大样本足够长时间的RCT 研究以更好地指导制定卫生保健政策。

 

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