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【每周一课】NO.113 张建平教授:结合国际指南谈RSA的诊治

2018-04-19 10:01 来源: 中国妇产科网 作者: 张建平 编辑整理:杨亚平 浏览量: 2496

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本期主题:结合国际指南谈RSA的诊治

本期主讲:张建平教授

张建平,主任医师、教授,中山大学孙逸仙纪念医院产科副主任,中华医学会妇产科分会产科学组成员、广东围产医学分会副主任委员、广东妇产科分会产科学组副主任委员。参编《疑难妇产科学》、《小儿和青春期妇科学》等多部专著,编写了《妇产科学》(本科教材第七版及研究生教材)。擅长:习惯性流产、不孕不育、早产、优生优育、产前诊断、高危妊娠监护、妊娠合并症和并发症的处理等。

【本期精彩视频】

【本期课程摘要】

由于国内外对生殖及流产的观点不同,复发性流产的治疗并不适合应用国外的指南。基于国情的不同,应将国内经验与循证指南相结合。今天的《每周一课》栏目,中国妇产科网有幸邀请到了来自中山大学孙逸仙纪念医院的张建平教授为大家讲述“结合国际指南谈RSA的诊治”方面的内容。

一、定义

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复发性流产( Recurrent spontaneous abortion,RSA)的定义各指南有所不同。RCOG定义为孕周<24周,连续流产3次或以上;ASRM定义为孕周<20周、2次或更多次妊娠失败;而我国的定义为3次或3次以上、孕周<28周的胎儿丢失。各指南对于孕周、流产次数及是否连续性略有不同。国内虽然对流产次数定义为3次及以上,但也强调2次流产就应当重视及治疗。对于孕周国内定义为<28周,但>20周的晚期流产其诊治与早产更加接近。对于连续性及性伴侣的问题依各国定义而异。

二、病因学

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    复发性流产原因众多而复杂,包括解剖、内分泌、免疫、血栓前状态、感染、遗传、流行病学及不明原因流产等,各因素间可能交叉关联,对病因诊断需进行排查。

1.解剖因素

    RSA患者中子宫异常发生率可达1.8%-37.6%,数据差异较大,解剖因素所致的RSA多为晚期流产或早产,除粘膜下肌瘤或严重的宫腔粘连外很少导致早期流产。子宫畸形是引发晚期流产的重要原因,包括单角子宫、双子宫、双角子宫、中隔子宫等,其中双子宫、鞍状子宫则较少导致流产。宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫腺肌症、子宫内膜息肉、宫颈机能不全等同样会引起流产。

2.免疫因素

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RSA的病因约半数以上与免疫功能紊乱有关。循证医学证明自身免疫型RSA(组织非特异性抗体、组织特异性抗体)与流产密切相关,而固有免疫紊乱、获得性免疫紊乱导致的同种免疫型RSA目前仍有争议。近年FBA取消了淋巴细胞主动免疫治疗相关治疗,可能造成个体化治疗无法实施的困境。组织非特异性抗体主要包括:ACA、抗β2糖蛋白抗体、狼疮抗凝物、ANA等,如果抗磷脂抗体不予治疗将导致70%以上自然流产或胎死宫内。组织特异性抗体包括抗甲状腺抗体、AEA抗体、抗E、抗P、抗hCG等,单个抗体阳性与流产无关,对于原因不明RSA患者如发现多个抗体阳性,张教授认为这类患者处于自身免疫亢进状态,仍需关注。

细胞免疫紊乱包括NK细胞数量增加或活性升高,CD56+CD16-能够营养胚胎,而CD56+CD16+阳性的介导NK细胞如果紊乱过高便对胚胎有损伤。CD3CD19B细胞数量增加,增多的B细胞,主要通过抗体表达异常介导自然流产发生,可以导致HCG、孕酮、雌激素产生减少而不能支持胚胎发育。T细胞紊乱主要由于Th1/Th2失衡,妊娠后Th1应向Th2转化,如不能转化可在妊娠局部产生炎症反应而导致胚胎损伤。Th1细胞主要产生炎性因子包括TNFα、IFNγ、IL-2、IL-12、IL-18等可导致“血供截断”现象,主要表现为:凝血因子增加、胎盘血管内凝血加速、血管炎、胚胎血供降低而导致胚胎流产。Treg细胞具有强大的免疫调节功能,能够发挥免疫抑制,诱导免疫耐受。正常早孕与未孕状态比较Treg细胞明显增高,URSA患者与正常早孕者相比外周血及蜕膜Treg细胞及FOX3明显降低。目前还处于研究阶段,未应用于临床检测。

3.血栓前状态(俗称易栓症)

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血液中的成分发生某些病理生理变化使得血液呈高凝状态,从而易于形成血栓。

3.1先天性血栓前状态,主要是凝血基因的突变,使其在环境因素(饮食、生活习惯、妊娠状态等)激发下可能出现病理性的异常状态。随着医学发展易栓症的检出年龄越来越早,虽然临床上观察到一些复发性流产患者经过抗凝治疗后获得有效效果,但目前循证医学尚未证明先天性易栓症与流产的关系。其主要包括常染色体显性遗传病抗凝蛋白缺陷、凝血因子V-Leiden突变、遗传性HHcy。

3.2获得性血栓前状态在临床中更为重要,它包括抗磷脂抗体综合征及获得性HHcy。典型抗磷脂抗体综合征应检测抗心磷脂抗体、狼疮抗凝物、抗β2糖蛋白抗体,典型患者流产发生率相当高,需要强力的抗凝治疗,如果抗凝不足够即使前期保胎成功,妊娠中后期仍是子痫前期、FGR等的高发人群。目前临床更多见的是不典型的患者,无法达到内科诊断标准,抗体并不持续阳性,被称为不典型磷脂抗体综合征或产科磷脂抗体综合征。获得性HHcy是另一种重要的获得性血栓前状态,HHcy是一种代谢产物,与食物中缺乏、同型半胱氨酸代谢所需辅助因子如叶酸、维生素B12和维生素B6等有关,可能导致血管内皮细胞损伤、血管内凝血,因此过高的HHcy可能导致流产。

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正常胎盘循环的建立对胚胎生长至为重要,母胎界面毛细血管微血栓形成可导致母胎间血液及物质交换减少,导致流产。

4.遗传因素

4.1胚胎染色体异常

胚胎染色体异常是自然流产最常见的原因,约占50%-60%,多见于偶发性流产,但随着流产次数增加,染色体异常比例减少。由于控制胚胎染色体减数分裂的机理不清,有些问题是三代试管尚不能解决的,张教授提出能否考虑采用内科学的方法改善治疗,是目前遗传学的攻关方向。

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4.2夫妇染色体异常

夫妻本身亲代夫妇染色体出现结构异常,这种因素的发生率并不高,约占2%-5%。

4.3染色体结构异常

染色体结构异常如易位、嵌合体、缺失、倒位等,子代流产率高,但如果子代不产生更严重的异常,可能并不会流产,例如倒位患者更容易合并染色体数目异常而致流产。

5.内分泌异常

内分泌异常包括生殖内分泌异常(黄体功能不全、高泌乳素血症、PCOS等)、甲状腺功能异常(甲亢、甲低)及糖尿病等与RSA相关。

6.感染因素

严重感染可导致偶发性流产,如早孕期严重的肺炎或全身感染可能与偶发性流产相关,但由于病因重复性概率小与复发性流产关系不大。细菌性阴道病是晚期流产及早产的高危因素,与早期流产的关系不明确。

7.其它病因

环境因素、心理因素、不良生活习惯如吸烟、酗酒等与RSA相关。

8.流行病学因素

双亲年龄当母亲年龄>35岁,卵子质量下降,受孕几率减小,染色体异常发生风险大,精子质量维持时间可能相对较长,父亲年龄>40岁可能增加流产风险。既往流产史随流产次数增加,风险增加,以及母亲BMI等均与RSA相关。

三、复发性流产的诊断流程

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对于复发性流产患者询问病史,明确流产发生的孕周及其特征分为早期复发性流产和晚期复发性流产。对早期复发性流产者应关注解剖因素、夫妇染色体异常、内分泌异、感染因素、血栓前状态、不良环境及生活习惯等。晚期复发性流产分为两种情况:一是流产物为新鲜胚胎组织或有生机儿,这种情况一般为解剖流产,应通过宫腔镜检查评估是否子宫颈机能不全或子宫畸形;二是胚胎停止发育或胎死宫内,血栓前状态、感染、羊水及脐带异常、内分泌、遗传及免疫因素都会引起中期的死胎。临床医生应针对不同的病因采取个体化的治疗。

四、治疗

1.解剖因素

对部分子宫解剖异常者可行宫腔镜检查治疗。宫颈环扎术是宫颈机能不全的主流治疗措施,保守治疗包括:卧床、阴道黄体酮制剂、宫颈托等,但近年循证医学认为阴道黄体酮制剂效果欠佳, 宫颈托并无明确治疗作用。

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1.ACOG指南建议

(1)除非孕妇很有可能从环扎术获益,否则不推荐环扎(A级);

(2)晚期流产并怀疑有宫颈机能不全者,若未行环扎术,应该定期经阴道B超监测宫颈(B级);

(3)预防性子宫颈环扎术(13-14周)。行子宫颈环扎术的指征为1次以上无产兆、无临产和无胎盘早剥的晚期流产史以及曾因无产兆宫颈扩张行环扎术的单胎孕妇,我们国内对于子宫颈环扎术的指征相对放宽一些。

2.免疫紊乱

同种免疫紊乱治疗与否目前尚无定论,淋巴细胞免疫治疗(LIT)及IVIG有效性尚存在较大争议。RCOG(2011)指南建议:LIT及IVIG不能显著提高RSA患者的活产率,不建议对RSA患者常规进行免疫治疗。

2.1 组织非特异性抗体

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ACOG指南认为小剂量阿司匹林+低分子肝素是治疗APS主要方法,皮质激素、IVIG并不能提高APS患者活产率。张教授认为首先应鉴别原发性抗磷脂抗体可以不使用免疫抑制剂,但对于继发性患者特别是继发与红斑狼疮及风湿性免疫疾病者需要使用,尤其要注意原发疾病隐匿的患者。对抗核抗体阳性患者,应与风湿免疫科及产科医师会诊,商榷选择适当的受孕时机,对孕期密切的监测,合理管理用药,要适时终止妊娠。

2.2 组织特异性抗体

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甲状腺抗体与流产的关系循证医学证据不足,建议监测TSH水平,酌情使用甲状腺素治疗。其他自身抗体循证医学证据不足,不建议检测。

3.血栓前状态

ACOG指南指出,低分子肝素可提高继发性RSM者活产率,目前尚无足够的证据表明有血栓前状态的早期RSA妇女常规应用低分子肝素可以改善其妊娠结局。建议皮下注射低分子肝素5000U-10000U/天,服用阿司匹林50-75mg/天。张教授强调,对于抗磷脂抗体阳性患者的抗凝治疗比单纯血栓前状态更加重要。使用低分子肝素监测血小板减少和出血的风险,其发生率极低,应定期监测,避免严重血小板减少,初期建议1-2周监测1次血常规,4次后可每1-2月监测。

4.染色体异常

建议在孕前进行遗传咨询,妊娠期间做好产前诊断;严重染色体异常或严重畸形的胎儿,从优生优育的角度考虑给予引产。

5.内分泌紊乱

ACOG指南认为黄体或HCG支持、抑制PCOS者高LH水平、二甲双胍治疗不能明显提高RSA患者活产率。ASRM提出有内分泌异常(如甲亢、甲减、亚甲减、糖尿病等)应在孕前及孕期积极监测及治疗。

Ø 甲亢患者应在病情稳定后妊娠,PTU是孕期可以使用的药物。

Ø 甲减患者应给予甲状腺素补充治疗,备孕前3月将甲功调至正常,必要时孕期继续使用甲状腺素。

Ø 糖尿病患者应积极控制血糖,备孕前3个月停用降糖药,改用胰岛素。产科医生应与内科医生进行合作管理。

6.感染

孕期需全面排查感染因素并针对性治疗,孕期尽量避免使用抗生素。

7.不明原因

昆士兰及ACOG指南均指出,应该对RSA患者给予相应的人文关怀;ACOG认为对无接受药物干预的不明原因RSA者提供系统的人文关怀可以获得较好的预后。

五、总结

张教授最后指出,RSA病因复杂多样,国内外相关指南对RSA的部分治疗措施尚存在争议,缺乏循证医学证据支持,尤其在免疫治疗、IVIG、小剂量阿司匹林等治疗方面争议颇多。临床实际中绝大部分患者渴望得到相应治疗,虽然循证医学证据不足、指南不推荐,但临床实践经验证实有效而且无害的措施在临床中可以应用。

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