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【每周一课】NO.97 郑博仁教授:循证基础下的复发性流产诊治

2017-10-13 15:16 来源: 中国妇产科网 作者: 编辑审校:常松彬 浏览量: 599

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本期主题:循证基础下的复发性流产诊治

本期主讲:郑博仁教授

郑博仁,长庚纪念医院基因医学中心主任,妇产部副主任;厦门长庚医院妇产科特聘主任,长庚医讯发行人,长庚大学医学院妇产科专任教授。亚太母胎医学基金会董事长、亚太母胎医学专家联盟总执行长,台湾母胎医学会理事长,中国优生科学协会妇儿临床分会副主任委员,海峡两岸医药卫生交流协会遗传与生殖专业委员会名誉委员。英国国际妇产科杂志(BJOG),中华妇产科杂志(CJOG),妇产与遗传杂志等多个国内外学术期刊编辑委员。临床专长为产前诊断、遗传咨询、个人化医疗、干细胞研究、高危妊娠、产科危急重症救治。近年研究领域为产前筛检及诊断、孕母及胎儿健康评估,干细胞治疗。主编及著作妇产科、母胎医学、基因医学相关书籍近五十册,发表SCI论文超过150篇。


【本期课程摘要】

复发性流产病因复杂多样且缺乏特异性临床表现,在病因诊断过程中需要有针对性的进行一系列筛查,且复发性流产的部分治疗措施尚存在争议。为满足临床工作的需求,帮助大家有更深入的认识,今天的每周一课我们特别邀请了来自长庚纪念医院基因医学中心的郑博仁教授为大家讲述循证基础下的复发性流产诊治。

【课程亮点】

纽约时报曾对复发性流产这一医疗问题进行过深入报道,有复发性流产问题的夫妇往往会“病急乱投医”,实际上他们需要的是正确的指导,情感的支持以及,假如可能,确定医学病因的正确治疗。

一、复发性流产诊治的现状不容乐观

    如今日益复杂的医疗科技可能造成各种过度医疗。例如,对于胚胎染色体异常后的正常怀孕并不需要接受治疗;对于染色体异常的胚胎的治疗属于无效医疗,制约性的黄体酮、HCG调控最终造成过度医疗;对于患有APS、易栓症这类患者往往会出现疏忽医疗。对于复发性流产的诊治我们应该本着无害、精准、便宜、优化、循证的医疗原则,用最少的资源获得最大的效益。

近15年来,复发流产的循证指南有限,目前比较完整的指南有2002、2015年ACOG指南,2011年RCOG指南,2016年ESHRE,其中2011年的RCOG指南是最全也是参考性最强的一版。

二、复发性流产的风险因素及介入时机

ACOG、RCOG指南中均提出,对于复发性流产的高危因素最重要的有年龄和流产次数两点。年龄介于20-24 的女性流产的发生率大致在12%,这一风险随年龄增长而逐渐增高,对于大于45岁女性人群发生自然流产的概率高达75%,对于这类患者我们的指导意见应为尽量多次尝试,流产后尽量不要间隔等待。

既往流产次数也是一个重要风险因子,首次妊娠5%-13%胚胎可能发生流产,发生一次流产后几率升高至14%-21%,随着流产次数的增加胚胎丢失率增加,说明随机性染色体异常造成的胚胎丢失的可能降低,此时需要启动病因评估机制,因此建议发生三次以上流产者需进行病因检查与干预。

三、复发性流产主要病因及诊断思路

1.遗传因素

在偶发性早期自然流产中,胚胎染色体异常几率在30%-57%,流产胚胎染色体核型分析可以指导配偶染色体核型分析,胚胎染色体异常情况可能包括:1.非整倍体,多考虑为随机胚胎染色体异常造成;2. 不平衡性染色体移位,建议双亲染色体检查,配偶之一为平衡性染色体移位的概率为2%-5%。若多次胚胎染色体分析结果正常,则应启动其他病因分析。

2.器质因素

子宫解剖结构异常包括各种子宫先天性畸形,如纵膈子宫可能引起早孕期流产,双角子宫可能引起中孕期流产等。有研究数据显示,复发性流产患者中子宫异常发生率可达1.8%-37.6%。

RCOG指出,子宫颈机能不全是导致中孕期流产早产的重要原因。对怀疑存在子宫解剖结构异常者可通过骨盆超声、宫腔镜、子宫输卵管造影、三维超声等手段进行检查评估,确认畸形后可通过手术方法进行治疗,包括子宫纵膈切除术:有效果,但效果未明,建议经宫颈宫腔镜手术,开腹手术可能增加子宫破裂风险,指南推荐级别C;宫颈环扎术:效果未明,适应症为单胞胎、孕中期流产早产史、宫颈长度<25mm,指南推荐级别B。

3.抗磷脂综合症APS及遗传性易栓症缺陷

如果连续几次流产后进行基因及解剖结构均无问题,则应该考虑为抗磷脂综合征或遗传性易栓症缺陷。APS是一种非炎症性自身免疫性疾病,其诊断需符合以下两个条件:存在疮抗凝剂、抗心磷脂抗体、抗B2糖蛋白I型抗体等抗磷脂抗体;不良产科结局:连续三次或三次以上10周前自然流产,一次或一次以上10周以上外观正常胎儿丧失,一次或一次以上胎盘因素导致34周前早产。

诊断后治疗方案主要为小剂量阿司匹林75-100mg qd;低分子肝素40mg SC qd,可降低约54%流产率 ,指南推荐级别B。而不推荐皮质类固醇及静脉注射免疫球蛋白IVIG,可能对儿童远期发育产生影响,推荐级别A。

而遗传性易栓症缺陷与中孕期流产明显相关,其标志物主要有factor V Leiden,凝血酶原基因突变PGM,蛋白C,蛋白S,抗凝血酶缺乏等。可用低分子肝素40mg SC qd进行治疗,有文献证明其活产率能够从29%提高至86%。

4.内分泌因素

对于内分泌因素是否会导致复发性流产,目前仍有争议。大部分文献回顾中认为有糖尿病、甲状腺机能异常、抗甲状腺抗体异常的女性和正常女性相比,其复发性流产发病率相同,所以,我们不能将其作为复发性流产的病因。

相比正常女性,患有多囊卵巢综合征的女性发生胰岛素抵抗的几率较高,故睾酮指数(androgen index)可作为复发性流产的预测指标。虽然目前不应将这些内分泌因素列入病因,但我们仍可在诊断复发性流产时,针对这些因素进行治疗。

5.免疫因素 

在免疫因素方面,目前争议很大,主要血清标志物有外周血NK细胞、配偶HLA配对、细胞因子反应等,但这些因素均与复发性流产并无明显相关,亦无明显预后预测价值。而最近新兴的一些免疫治疗方法,例如父细胞免疫疗法,捐赠白细胞、绒毛细胞膜、IVIG等对复发性流产的预防并无明显效果。

6.原因不明复发性流产

流产原因可能发生在着床前-着床-胎盘形成-母体血液循环中,其发生率约50%-75%,不建议药物治疗,推荐级别B。

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郑博仁教授提供的病例范本

郑教授强调,循证基础下复发性流产诊治应逐步排查可能的病因,对三次或三次以上妊娠丢失建议胚胎染色体核型分析及配偶染色体核型分析,进行生育遗传咨询;排查解剖异常因素,必要时可进行手术治疗;对于APS及易栓症造成的复发性流产建议采用阿司匹林或低分子肝素治疗。

经过郑教授的讲解,相信各位妇产科医生已经对复发性流产的诊治有了全面的了解。在临床处理中,病因的判断并选择恰当的方法十分重要,希望大家能够从本次课程中学习到有益于今后临床实践的知识。


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