2023 ASCO 复发性卵巢癌PARP抑制剂维持治疗后进展的患者对后续含铂治疗反应更差

2023美国临床肿瘤学会（ASCO）年会将于6月2日至6月6日在芝加哥的麦考密克会议中心举行。目前除过一些重磅研究在会议当天公布，大多数研究摘要已公布。今天推荐的是加拿大学者报道的复发性卵巢癌PARP抑制剂维持治疗后进展的患者对后续含铂治疗反应的研究。摘要如下：研究背景：复发性卵巢癌PARPi维持治疗可增加患者PFS，尽管有研究报道PARPi维持治疗后降低后续含铂治疗的反应，但这方面仍不清楚。本研究回顾性分析复发性上皮性高级别卵巢癌患者PARPi治疗后对后续含铂治疗的反应。研究方法：纳入2017-2022年渥太华癌症中心接诊的复发/转移性上皮性卵巢癌，所有患者均接受PARPi维持治疗。记录PARPi使用前结疗至PARPi维持治疗期间出现进展的PFS，以及PARPi使用进展后再次行含铂治疗的PFS（仅统计两次化疗间大于6月的患者）。统计PARPi维持治疗后进展的患者为铂耐药的比率。研究结果：最终纳入91例患者，其中54例患者接受尼拉帕利，36例患者接受奥拉帕利维持治疗。启动PARPi治疗后开始随访，中位随访时间为16.3月（范围4.6-62）月。随访期内54例患者（59.3%）出现PARPi维持治疗进展，其中10例患者维持不足6月进展，剩余44例患者超过6月进展，这其中32例（72.7%）患者再次接受含铂治疗，这32例患者中16例患者（50%）再次出现进展，其中14例（43.8%）为6个月内进展。这部分重启含铂治疗的患者中位PFS为4.4月（范围0.8-34.9）月，显著低于先前报道的数据。结论：复发性卵巢癌PARP抑制剂维持治疗后进展的患者对后续含铂治疗反应更差，即使在完成倒数第二次含铂治疗后超过6个月进展的患者（再次铂敏感）同样如此。该研究支持：PARPi耐药可能等同于铂耐药，复发性卵巢癌中PARPi的使用可能诱导铂耐药的发生。文章启发 PARPi在卵巢癌中的应用是这几年最大的治疗突破。奥拉帕利作为全球第一个获批的PARP抑制剂，它最初的适应症就是依据STUDY19 II期小样本随机对照研究，获批范围仅限于gBRCA突变患者的后线治疗。而在2017年尼拉帕利依据全人群获益的NOVA III期研究向FDA申请下来铂敏感复发维持治疗的适应症，奥拉帕利、芦卡帕利紧随其后也都拿到了铂敏感复发维持治疗BRCA阴性人群的适应症，由此卵巢癌患者的二线维持治疗就迈入了从BRCA突变到全人群时代。根据SOLO-1, PRIMA 及 PAOLA-1临床试验结果，PARPi从二线维持治疗走向一线维持治疗。但去年卵巢癌PARPi领域最大的变化就是：PARP抑制剂卵巢癌相关适应症相继撤回，也让临床对PARP抑制剂的使用陷入了冷静。前几年大家都对PARPi卵巢癌后线应用“去化疗”翘首以盼，充满期待之时，PARPi后线作为治疗用药，该适应症相继被FDA撤回。为什么撤回已经获批的适应症（后线作为治疗用药）？被撤回的适应症都是因为随着相应临床试验随访时间的延长，数据显示相比化疗组患者使用PARP抑制剂的死亡风险有所增加（OS不获益）。在2021年3月，美国妇科肿瘤学会（SGO）公布的一项将尼拉帕利用于铂敏感复发卵巢癌患者维持治疗的NOVA研究OS（总生存期）数据，对于非BRCA突变患者，尼拉帕利组的中位OS为31.1个月，而对照组为36.5个月，意味着通过尼拉帕利维持治疗没有OS获益，反而比对照组时间还短。其实在PARPi“去化疗”的场景下，作为治疗用药多个临床试验显示PFS是获益的，这也是早期FDA获批的部分原因，但是OS=PFS+PFS1+PFS2+PFS3......，使用PARPi后可能最近的PFS获益，但从2023年这篇ASCO文章上看，复发性卵巢癌PARP抑制剂维持治疗后进展的患者对后续含铂治疗反应更差，这大大影响了后续PFS的延长，导致总的OS不及化疗。当BRCA1/2基因突变而引起同源重组缺陷（HRD）时，PARP能代偿BRCA蛋白的修复作用，当两种DNA损伤修复途径均出现障碍，则促进细胞的凋亡。PARP抑制剂就是依靠这种合成致死的原理实现其抗肿瘤的机制。 PARP抑制剂的作用机制简单说就是阻止DNA损伤修复。传统化疗尤其是铂类药物作用于DNA，引起DNA复制障碍，从而抑制癌细胞的分裂。我们看到其实PARPi和铂类药物都是利用DNA损伤修复系统（DNA damage repair，DDR)障碍发挥抗癌效果的。 PARP抑制剂和铂类药物可以互相影响。我们知道BRCA突变/HRR/HRD是卵巢癌铂敏感的指标之一，肿瘤对最初铂类药物十分敏感，其敏感性与DNA损伤应答（DDR）相关，DNA双链断裂对细胞有高度毒性，而同源重组（HR）刚好可以对双链断裂无错误修复。铂类药物诱导了DNA交联，正常细胞被Pt加合物切除的DNA损伤点可以很快地被brca1和brca2修复，但是有些肿瘤细胞不行，只要缺乏了brca1和brca2的任意一个或是功能不全都无法修复。当PARP抑制剂出现耐药时常伴随铂耐药形成。比如研究显示Brca1和Brca2的继发性突变能够恢复基因阅读框，肿瘤细胞就会对铂类药物产生耐药，耐药后的肿瘤对顺铂和PARPi两种强效药物甚至会产生交叉耐药。这个理论也可以揭示这篇ASCO摘要的结果（复发性卵巢癌PARP抑制剂维持治疗后进展的患者对后续含铂治疗反应更差）。